Adjuvant Aromatase InhibitorsReplacing 5 Years of Tamoxifen as the Gold Standard 亚组分析显示依西美坦提高总生存率 为什么要对TEAM 研究进行修订IES 研究*的结果表明：三苯氧胺2 －3 年后，换用依西美坦，可使患者有以下获益:  显著改善DFS 显著降低患对侧乳腺癌的风险有较好的安全性2007 年的分析也显示了生存获益TEAM 试验: 修订后设计(2004) 绝经后、受体阳性妇女累积N=9775 TEAM: 主要入组标准组织学/ 细胞学证实的浸润性乳腺癌（淋巴结阳性或阴性）ER+ 和/ 或PR+ 绝经后状态按根治目的，手术完全切除根据当地的临床实践给予+/- 放疗和+/- 化疗术后和/ 或化疗10 周内开始辅助内分泌治疗。疗效终点& 分析主要研究终点无病生存期(DFS) (ITT 人群) ，由723 例事件获得。乳腺癌的局部或远处复发对侧第二原发乳腺癌任何原因的死亡疗效终点& 分析次要研究终点总生存(OS) 至发生新的原发性乳腺癌时间长期的耐受性和安全性无复发生存(RFS) (ITT)  另外的分析发生新的非乳腺的原发性肿瘤（未报道）至远处转移时间用药病例的DFS 转换为依西美坦的依从性结果首次计划分析时间是2.75 年所有患者在2.75 年截尾时均为删失数据（无事件发生）2.75 年时有9600 多例患者进行了随访TEAM 试验流程图TEAM 试验: 各国家增长情况患者特征患者特征不良事件选择性的妇产科事件选择性的心血管事件选择性的肌肉骨骼事件治疗效果DFS 事件(ITT) 2.75 年时比较DFS (ITT) 无复发生存(ITT) 至远处转移时间(ITT)  换药前真正用药患者的DFS  -- 排除96 例未治疗的患者TEAM 试验流程图影响DFS 分析因素不到2.75 年时，TAM 组，停止治疗29.5%;  依西美坦组，停止治疗18.9% 在2.5 年前，TAM 组就中有754 例，转为依西美坦治疗了结论(1) TEAM 研究的首次报道包括了9775 例随机接受起始三苯氧胺或依西美坦治疗的患者，在中位随访2.75 年时的计划分析。在2.75 年时，全组的事件发生率相当低(740 例事件) 依西美坦能改善: 无病生存(HR:0.89; P=0.12) 用药患者的无病生存(HR:0.83; P=0.02) 无乳癌复发生存: (HR:0.85; P=0.05) 发生远处转移时间(HR:0.81; P<0.03) 结论(2) 相对于三苯氧胺，依西美坦没有意外的安全性问题本试验关于所有研究终点的结果都与其他芳香化酶抑制剂vs 三苯氧胺的内分泌试验的结果相当。期望在2009 年获得三苯氧胺/ 依西美坦转换与仅用依西美坦5 年的结果比较。问题提出哪些患者更获益于内分泌治疗? AI 初始治疗还是换药治疗模式好？是否有指标能预测获益于Tam. 或AI ? 临床实践中怎样选择治疗模式？ER 的预测价值: ”One size fits all”HER2 状况与Tam. 的疗效关系Meta-analysis 居于Oncotype DX  3 个临床研究给我们的结论：1.N0 ，ER （＋）的患者，Tam. 的治疗。低RS 者效果最好。2. N0 ，ER （＋）的患者，高RS 者获益于CMF 化疗。3.N （＋），ER （＋）的患者，高RS 者获益于CAF 化疗。4. 低RS 者化疗无益。5. 减少50 ％的化疗患者。Oncotype DX 与传统分子指标的比较Proliferation  5 genes ki-67 Extrogen pathway 4 genes ER and PR HER-2 pathway 2 genes HER-2 Invasion  2 genes  vascular invasion Various 3 genes histology grade Oncotype DX 与传统分子指标的比较Good prognosis/high endocrine-sensitivity =ER and PR + ，grade 1 ，HER-2 －，Ki-67↓，no VI Uncertain prognosis and/uncertain endocrine-sensitivity = “in-between situations”Poor prognosis/poor endocrine-sensitivity = ER and PR + and at ≥2 of the following four: G3,Ki-67↑，HER-2+,VI = ER+ PR －and ≥1 of the following four: G3,Ki-67↑，HER-2+,VI  临床实践中怎样选择治疗模式？患者术后复发转移的危险性St. Gallen 共识，Adjuvant Online,  Oncotype 对Tam 及AI 敏感性的预测PR ？Ki67 ? Her2 ? CYP2D6 ? 患者的年龄及绝经状况：围绝经期权衡获益和副作用患者的意愿及经济状况治疗的金标准：提高生存率或/ 和生活质量DFS 不能转化为OS 的原因：各临床研究定义DFS 的范围不一。后续治疗效应。非肿瘤死亡增加。9775 例患者完成了随机4874 随机接受三苯氧胺治疗4901 随机接受依西美坦治疗6 例退出研究3 例退出研究4868 例参与三苯氧胺疗效分析4898 例参与依西美坦疗效分析51 例患者未开始治疗45 例患者未开始治疗4817 例参与三苯氧胺安全性分析4853 例参与依西美坦安全性分析143 例不合格188 例<2.75y 时失访<2.75y ，有1434 例停止治疗130 例不合格139 例<2.75y 时失访<2.75y ，有925 例停止治疗29.5% 18.9% 内分泌治疗敏感性的预测ER ER + PR HER2 Oncotype DX 1. 内分泌治疗的敏感性：ER （＋）者：40 ％－60 ％，ER （－）者：10 ％2.ER 水平与Tam. 的敏感性：＜3.0 22  5  3.0 –10.0 76  18  10.1 –30.0 219 37  30.1 –300.0 63  78  ＞300.0 35 77 Total  415 41 ER lever Number of Response rate fmol/mg protein Patients (%) Bezwoda,Cancer 1991 68:867 Biologic and Clinical Characteristics of Breast Cancer With Single Hormone Receptor–Positive Phenotype  JCO VOL 25 :30 OCT. 20 2007 Clinical Importance of Estrogen Receptor- Evaluation in Breast Cancer Patients Treated With Adjuvant Tamoxifen Therapy  JCO 2008,26:3727 De Laurentiis, et al. Biological Therapy of Breast Cancer. 2000;2:11-14. HER2+ HER2- Oncotype DX 传统指标激素依赖型早期乳腺癌术后辅助治疗的决策Tailored Systemic Therapy for Endocrine Responsive Early Breast Cancer  中山大学肿瘤医院王思愚虽然乳腺癌的发病率在不断增加，但死亡率在不断下降！Tam. 绝对减低局部复发率13.4 ％Tam. 绝对减低死亡率9.3 ％Lancet 369:1711-1723,2007  Tam. 的疗效具有年龄的独立性续惯AI 疗效更优！AIs as Initial Therapy AIs After 2-3 Yrs of TAM AIs After 5 Years of TAM TAM X 5 Yrs AI X 5 Yrs TAM X 2-3 AI X 2-3 TAM X 5 Yrs TAM X 5 Yrs PLAC X 5 Yrs AI X 5 Yrs Three Strategies Anastrozole Letrozole Exemestane Letrozole Anastrozole Exemestane Anastrozole Exemestane Letrozole Hormonal therapy after 5 years of tamoxifen reduces risk of  recurrence and metastasis ATLAS aTTom Adding zoledronic acid to hormonal therapy reduces the risk of recurrence in premenopausal women with early-stage breast ca. FDA approves bevacizumab for metastatic breast cancer. DFS:paclitaxel plus bevacizumab 11.8 months,paclitaxel alone 5.9 months. RR: bevacizumab group 36.9% ,paclitaxel group 21.2% FDA approves ixabepilone for refractory metastatic breast cancer. RR: from 14% with capecitabine alone to 35% for capecitabine plus ixabepilone 他莫昔芬依西美坦他莫昔芬随机分组治疗后随访2-3 年2-3 年治疗研究诊断研究开始共5年的内分泌治疗IES 试验设计Coombes, ASCO 2006.  56 个月中位随访期超过99% 的患者完成了治疗超过2年的治疗后随访0.84 (0.61, 1.18) 0.75 (0.60, 0.95) 0.85 (0.67, 1.07) 0.84 (0.69, 1.02) 0.83 (0.52, 1.32) 0.83 (0.65, 1.05) 0.84 (0.63, 1.13) 1.01 (0.70, 1.47) 0.70 (0.52, 0.95) 0.90 (0.67, 1.22) 0.83 (0.69, 0.99) 0.81 (0.60, 1.09) 有利于他莫西芬有利于依西美坦OS (Adjusted)*  年龄>70 yrs (1153) 年龄60-69 yrs (1969) 年龄<60 yrs (1480) 先前他莫西芬>2.5 yrs (1838)  先前他莫西芬≤2.5 yrs (2764) ER 未明(560)  ER ＋(4042)  先前化疗(1499) 未先前化疗(3103) 淋巴结阴性(2038) 淋巴结阳性(2384) 风险比例(95% CI) 0.5 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 CT=chemotherapy; * Adjusted for Nodal Status, Chemotherapy Use & HRT Use. Coombes, et al. ASCO 2006. ER+/ 未明P=0.04 HR (95% CI) 绝经后激素敏感性早期乳腺癌的前瞻性、III 期随机试验——TEAM 研究( 三苯氧胺、依西美坦辅助治疗多国研究）的首次结果分析www.book118.coms1, C. Seynaeve2, A. Hasenburg3, D. Rea4, JM.Vannetzel5, R. Paridaens6, C. Markopoulos7, Y. Hozum8, H. Putter9, E. Hille9, D. kieback10, L. Asmar1, J. Smeets11, R. Urbanski11, www.book118.com Bartlett12, www.book118.com. van de Velde9 最初的研究设计(2001) 对已完成主要治疗的、绝经后、ER 和/ 或PR 阳性、早期浸润性乳腺癌患者，进行多个国家参与的、开放性、随机研究。N=5,800+ R A D O M I ZA T I O N 三苯氧胺，20 mg ，每天依西美坦，25 mg ，每天主要研究终点: 5 年DFS 总共5 年治疗诊断早期乳腺癌、并已进行足够的治疗基于科学性和伦理的原因，决定修正TEAM 方案：评估TAM 2.5 －3 年后, 序贯依西美坦共5 年的治疗，与初始依西美坦5 年治疗进行比较。* Coombes RC, et at. N Eng J Med. 2004;350:1081-92. R A D O M I Z T I O N 2.75 年时的DFS 5 年时的DFS IES 研究阳性结果早期乳癌并已进行足够的治疗TAM Exemestane Exemestane 主要研究终点总共5 年的治疗9775 例患者完成了随机4874 随机接受三苯氧胺治疗4901 随机接受依西美坦治疗6 例退出研究3 例退出研究4868 例参与三苯氧胺疗效分析4898 例参与依西美坦疗效分析51 例患者未开始治疗45 例患者未开始治疗4817 例参与三苯氧胺安全性分析4853 例参与依西美坦安全性分析143 例不合格188 例<2.75y 时失访<2.75y 时，有1434 例停止治疗130 例不合格139 例<2.75y 时失访<2.75y 时，有925 例停止治疗荷兰/ 比利时: 3167 美国:  2232 德国:  1480 英国/ 爱尔兰: 1275 法国: 1230 希腊: 207 日本: 184 患者总数= 9775 2558(52) 2306(47) 34(1) 2555(52) 2279(47) 34(1) N 分期. n(%) N 阴性N 阳性U 未知2843(58) 1828(37) 161(3) 2848(59) 1763(36) 174(4) T 分期. n(%) T1  (≤2 cm) T2  (>2 cm ) T3  (>5 cm) 843(19) 2433(54) 1206(27) 834(19) 2362(53) 1232(27) 组织学分级.n(%) G1( 好) G2( 中) G3-G4( 差) 65(36-96) 64(35-91) 平均年龄( 范围) 依西美坦(n=4898) 三苯氧胺(n=4868)  特征n(%) n(%) 3376(70) 3314(69) 放疗1774(36) 1743(36) 辅助化疗2148(44) 2744(56) 2183(45) 2680(55) 大多数广泛切除乳房切除术局部广泛切除4887(100) 4859(100) ER 和/ 或PR 阳性依西美坦(n=4898) 三苯氧胺(n=4868)  特征妇产科的、心血管的、肌肉骨骼的不良反应分类MedDRA 编码NS 0.2% 12 0.1% 7 子宫内膜癌<0.001 2.0% 96 0.0% 3 子宫内膜增生<0.001 0.5% 25 0.1% 4 子宫息肉<0.001 2.2% 108 0.7% 34 阴道感染<0.001 3.1% 153 1.6% 78 阴道出血<0.001 6.8% 333 2.3% 112 阴道分泌物P 值三苯氧胺依西美坦≤0.001 2.3% 113 0.9% 44 - 血栓栓塞事件≤0.001 2.1% 104 3.3% 163 - 高血压≤0.001 33.3% 1606 28.5% 1384 - 潮热/ 脸红血管功能异常NS 0.2% 11 0.4% 18 - 心跳停止NS 0.6% 31 0.8% 41 - 心肌缺血/ 梗塞心功能异常P 值三苯氧胺(4817) 依西美坦(4853) NS 2.3% 111 2.7% 133 报道的骨折≤0.001 2.1% 104 4.7% 228 报道的骨质疏松≤0.001 1.7% 83 3.0% 147 关节炎≤0.001 9.2% 447 17.9% 875 关节痛P 值三苯氧胺(4817) 依西美坦(4853) 170 (1.7) 88 (1.8) 82 (1.7) 治疗中的死亡38 (0.4) 21 (0.4) 17 (0.3) 新的原发性乳腺癌( 无远处转移) 445 (4.6) 201 (4.1) 244 (5.0) 远处转移87 (0.9) 42 (0.9) 45 (0.9) 局部复发( 包括同测乳腺癌) 740(7.6) 352 (7.2) 388 (8.0) 全部DFS 事件合计N=9766 依西美坦n=4898 三苯氧胺n=4868  事件, n(%)