internal use only 09 ASH Report -MabTheraDec 8 ，09 周宇昕Frank Zhou Medical Division http://www.book118.com/Meetings/Annual-Meeting/ 主要内容：MabThera NHL （20 ）DLBCL （5 ）FL （4 ）CLL （8 ）Others : MCL, WM （3 ）PTLD （1 ）美罗华摘要共计321 篇( 其中Oral 45 篇) 。本片选取其中21 篇。主要内容：NHL DLBCL 3741 GELA LNH98.5 研究10 年随访406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL: LNH03-6B GELA 研究的中期分析2316 309 例年轻高危DLBCL 长期随访404 CHOEP-14+R 或HDT (MegaCHOEP)+R 用于年轻高危侵袭性B 细胞淋巴瘤: 德国高度淋巴瘤研究组(DSHNHL) MegaCHOEP 方案研究3714 R-CHOP 治疗失败的老年DLBCL 治疗结果: R+ HDT 二线治疗的作用. 一项RICOVER 60 试验回顾性分析FL CLL Others : MCL, WM PTLD 3741 GELA LNH98.5 研究10 年随访研究结果：中位随访10 年。结论：10 年随访表明：R-CHOP 仍带来获益。老年病人也可以长期生存: 40% 多的老年人10 年后仍存活。晚复发病人需要新的治疗策略. 406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL: LNH03-6B GELA 研究的中期分析研究结果：202 例随机, 201 例治疗. 中位年龄72 岁. 中位随访2y. 结论：LNH03-6B 试验中期分析更倾向用R-CHOP21 治疗老年DLBCL 。和R-CHOP14 比较，R-CHOP21 疗效更好，副作用很少. 计划2010 年602 例入组后做最终分析. 2316 309 例年轻高危DLBCL 长期随访: 一项GIMURELL 和意大利淋巴瘤研究组(IIL) 研究的合并分析研究结果：CR 69%, PR 7%, 无缓解18% 。中位随访10 年, 10y OS 和PFS 率分别为: 59% 和48% . Cox‘s 多变量分析：OS R 治疗的病人显著改善(HR=0.36, 95% CI=0.21-0.63, p .0003) IF-RT 放疗显著改善(HR=0.42, 95% CI: 0.27-0.66, p .0002) ；MegaCEOP vs MACOP-B 没有明显获益(HR=0.86, 95%CI: 0.57-1.31, p .482) 。ASCT 无显著获益(HR=0.94, 95%CI: 0.62-1.41, p .751). IPI 分层后无明显差别. PFS 结果类似结论：免疫治疗和受累野放疗在改善初治高危DLBCL 病人长期生存中起主要作用. 新型剂量密集型方案和ASCT 可能有作用. 正进行随机试验：评估“HDC/ASCT + R vs 标准免疫化疗方案”治疗高危DLBCL 的效果. 404 CHOEP-14+R 或HDT (MegaCHOEP)+R 用于年轻高危侵袭性B 细胞淋巴瘤: 德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP 方案研究研究结果：已入组346 例; 216 例随机. 中位年龄72 岁. 中位观察29 月. R-Chemo 组(8 x CHOEP 14 + 6 R 和Mega CHOEP + 6 R) vs Chemo 组(8 x CHOEP -14 和MegaCHOEP) ：3 年EFS 率相差27.1% ( p = 0.003 ) 结论：8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL 效果很好. 3 年EFS 和OS 是至今报告中最好的。MegaCHOEP + 6 x R 不优于传统方案EFS 显著更差. 毒性较大R 联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL 即可，不需用HDT / ASC 。3714 R-CHOP 治疗失败的老年DLBCL 治疗结果: R+ HDT 二线治疗的作用. 一项RICOVER 60 试验回顾性分析研究结果：301 例治疗失败. 4 例退出. 297 例入组分析. 222 (75%) 例挽救. 70% PD 和85% 复发病人经第二次强烈化疗诱导缓解。59% 病人用R+ 方案挽救. 13% 病人用HDT/ASCT 挽救. R+ 挽救方案：R+ 挽救方案的生存远好于R- 挽救方案(3y OS 率: 39% vs 18%, p < 0.001). R- 初治的病人挽救效果更好(3y OS 43% vs 24%, p < 0.001), 但R-CHOP 初治的病人仍有效果. 后面一组病人生存未出现平台期，不管挽救方案中是否有美罗华，但中位生存显著延长( 中位生存6 vs 15 月, 3 y OS 率12% vs 13%, p= 0.011). HDT/ASCT ：R- 初治的病人3y OS ：66% vs 33%, p = 0.019 R-CHOP 初治病人长期生存率不高于10%. 结论：侵袭性NHL 老年病人免疫化疗后二线治疗的预后很差，很少长期生存。尽管很少病人获得长期生存, 但美罗华可用于挽救治疗, 延长生存。化疗后HDT+ASCT 是有效的, 但R-CHOP-14 治疗过的病人的长期生存率很低. 新的二线治疗方案亟待建立. 主要内容：NHL DLBCL FL 405 B+R vs CHOP+R 一线治疗晚期FL ，惰性和MCL 淋巴瘤1706 短程免疫化疗R-FND 一线治疗老年晚期FL 后R 维持vs Obs: 2724 初治FL 病人经免疫化疗诱导美罗华维持后的分子缓解3756 FL 用R 维持治疗的安全性和疗效: IIIb 期MAXIMA 试验的早期结果CLL Others : MCL, WM PTLD 405 B+R vs CHOP+R 一线治疗晚期FL ，MCL 和惰性淋巴瘤：PFS 和CR 率更优: III 期随机StiL 研究( 德国惰性淋巴瘤研究组) 最终报告研究结果：疗效入组549 例. 513 例可评估. 两组病人特征均衡. 中位观察32 月. 至今两组OS 无差异。安全性：结论：B-R 改善了PFS 和CR 率, 耐受性更好。B-R 可能会成为治疗FL, MCL, 和惰性淋巴瘤的新的一线标准治疗方案。1706 短程免疫化疗R-FND 一线治疗老年晚期FL 后R 维持vs Obs: 一项意大利淋巴瘤协作组(IIL) 随机维持研究的更新研究结果：疗效疗效：ORR 86%, CR 69% ,18% PR; 治疗后PCR 阴性75%. R 巩固可诱导37/90 (41%) PR 获得CR ，使PCR 阴性率从61% 增至75%. 2 年OS 率：92% 2 年PFS 率：75% FLIPI ：低中危85% ，高危65% (p < 0.001); 有无B 症状：有57% ，无79% (p < 0.001). 老年(> 70 y) ：73% vs 76% (p = 0.39); ≥2 伴随疾病和年轻或1 或无：84% vs 67% vs 76% (p = 0.82). 安全性：共给药1119 疗程; 最常见的CTC 3-4 度毒性：25% 疗程出现中性粒减少, 但只有13 例严重感染. 1 例治疗期间出现急性髓性白血病死亡. 2 例治疗时因毒性死亡(0.8%): 1 例HBV 再激活，1 例Steven Johnson 症状. 至今212 例存活; 15 例死于淋巴瘤, 2 例心衰, 1 例中风,1 例溺亡. 至今发生的事件太少, 不足以准确分析R 维持的疗效. 维持/ 观察期的严重不良事件(WHO 3-4 度): 15 次中性粒减少,7 次心脏方面的毒性,4 次感染; 其它相关毒性未见. 在18 月时，维持组和观察组累积毒性反应发生率: 中性粒减少17% vs 1% (p<0.001); 感染2% vs 2% (p = 0.586); 心脏毒性4% vs 4% (p= 0.627). 结论：短程R-FND + R 巩固安全有效，2-y PFS 率很好，即使是高危或老年或有伴随疾病的病人。R 维持治疗是安全的，中性粒减没有增加感染的发生。研究最终结果将使我们了解R-Chemo 后美罗华维持的作用。2724 初治FL 病人经免疫化疗诱导美罗华维持后的分子缓解研究结果：疗效入组27 例. 中位55 岁(32-73). R-FM 诱导后：16 例(59.3%) CR ，11 (40.7%) 例PR. 维持治疗：3 例PR 转为CR ，有2 例进展. 中位观察33 月。3 年EFS 和OS 分别是79% 和86%. 所有获得血样的19 例R-FM 诱导后BCL2/IgH 阴性. R 维持期间12 例中2 例血样BCL2/IgH 阳性. 1 例维持时复发, 另一例维持后临床CR. 结论：R-FM 治疗的缓解率很高. 所有分析的BCL2/IgH 样本在R-FM 诱导后均阴性, 有病人在维持时会进一步改善缓解状况. 一线缓解后美罗华维持仍然意义不明. 随机研究的结果将阐明FL 一线缓解后美罗华维持治疗的作用. 3756 FL 用R 维持治疗的安全性和疗效: IIIb 期MAXIMA 试验的早期结果 ---Mathias Witzens-Harig 研究结果：557 例筛选，545 例FL 。中位57 岁(29~ 86). FLIPI ：0=40/230 ( 诱导前后); 1=110/185; 2=190/72; 3=120/25;4=40/10 和10/2. 诱导治疗：72.8% 一线治疗的病人，5.1% >4 线以上. 65.1% 诱导方案是8 疗程R-CHOP 样方案。维持治疗：入组病人CR 60.6%, CRu 9.9%, PR 29.5%. 334 例接受至少6 次R 输注, 30 例完成全部12 次R 输注. 26.2% 接受R 快速输注，接受快速输注病人数在研究期间增加，第12 次输注时为43.3%. 中位随访10.4 月。42 例复发. CR 进入研究的病人94.5% 仍为CR, 86.3% 的CRu 和83.3% 的PR 仍缓解. 安全性：实验室异常: 3 度, 22 (4.1%); 4 度, 6 (1.1%) 。28 例发生输注相关反应，其中一例为SAE. 59 例接受至少一次输注的病人中共出现71 次SAEs. 4 例SAEs 和美罗华相关. 结论：美罗华联合方案诱导后美罗华维持是安全的. 不论是否快速输注都是安全的. 只有少数病人出现实验室异常，疾病进展非常少。主要内容：NHL DLBCL FL CLL 535 一线FCR 用于初治晚期CLL 改善OS: CLL-8 研究539 F+R 用于CLL : CALGB 9712 研究长期随访205 B+R (BR) 一线治疗晚期CLL 208 一线免疫化疗F, CTX, 阿仑单抗, R (CFAR) 用于高危CLL 2380 单用R 治疗难治性或预后不良的CLL 2364 免疫化疗后R 维持改进B 细胞CLL 的治疗效果其他：1742 和NHL 比较，治疗CLL 需要高剂量R ：基于药代动力学模型3450 R 联合新鲜冰冻血浆治疗难治性晚期CLL Others : MCL, WM PTLD 535 一线FCR 用于初治晚期CLL 改善OS: CLL-8 研究结果 --- Michael Hallek 研究结果：疗效中位观察37.7 月. 761 例(FCR 388; FC 371) 可评估缓解率, 790 例(FCR 401; FC 389) 可评估PFS ，所有人可评估OS. FCR 治疗组: Binet A 和B 的OS 更优(Binet A: HR 0.19, CI 95%, 0.023-1.613 p=0.09; Binet B: HR 0.45, CI 95%, 0.296-0.689, p<0.001 ；Binet C (HR1.4, CI 95%, 0.843-2.620, p=0.168). 安全性血液副作用：FCR 组更多，特别是中性粒减少, 但不增加感染发生率. 死亡：FC 组更多(86/396, 21.7%) ，FCR (65/404, 16.1%). 分别为：疾病进展(FC 48/86, FCR 33/65), 第二肿瘤(FC 13/86, FCR 5/65) 或其它如心肌梗塞(FC 15/86, FCR 17/65). 治疗相关死亡：8 例/ 组(2.0%) . 其中，FC 组7 例和FCR 组5 例病人死于治疗相关感染. 有7 例(3 FC vs. 4 FCR) 因为致死性的毒性，治疗在第3 个疗程前终止. 结论：FCR 比FC 更有效. FCR 用于Binet C 病人，并非所有生存都获益，可能是因为这些病人肿瘤负荷很高，而治疗强度不足. 这是第一项随机试验证实：一线治疗方案可以改善CLL 的总生存. FCR 可作为体能较好的CLL 病人的标准治疗方案. 539 F+R 可延长CLL 的OS 和PFS ，不增加第二肿瘤的危险: CALGB 9712 研究长期随访--- Jennifer A Woyach 研究结果：疗效：ORR 84%( 共同组90% ，序贯组77%) . CR 38% . PR 46% . 中位OS 85 月, 5 年OS 率71%. 中位PFS 37 月, 5 年PFS 率27% . 共同组OS/PFS ：84 /32 月; 序贯组OS/PFS ：91/40 月. 和无不良预后因素病人比较，del(17p13.1)/del(11q22.3)(18 例) 和IgVH 未突变(43 例) 生存较差：OS (P=0.01, 0.04 ) 和PFS (P=0.03, 0.04). 安全性：没有病人在复发前发生MDS 或AML. 1 例(1%) 复发病人FCR 治疗后41 月出现MDS; 9 个月后t-MDS 确诊.