炎症性肠病的治疗北医三院吕愈敏【定义】炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）狭义：特指一组病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病包括：溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩（隆）病（CD）包括结肠炎症性肠病一时难以区分UC 与CD 的IBD 类型待定(type unclassified, IBDU) 【IBD 发病概况】发病率存在人群及地理差异近40年发病呈上升趋势目前西方国家UC 年发病率约为10 -20/10 万；CD 5 -10/10 万我国缺乏大规模流行病学调查，病例报道明显增多多在20 -40 岁发病。第二高峰50-70 岁。性别无差异多呈反复发作慢性病程，有终生复发倾向炎症性肠病的治疗治疗目标治疗原则治疗方案的选择妊娠期及哺乳期的药物治疗治疗目标诱导缓解（临床缓解→粘膜愈合）维持缓解，预防复发防止并发症改善生活质量新治疗目标：改变自然病程（？）IBD 治疗原则根据临床分期、活动程度的等级及病变肠段分布制定个体化治疗方案分期治疗：活动期—诱导缓解静止期—维持缓解分等级治疗：按疾病活动的严重等级采用不同治疗轻度：氨基水杨酸制剂中度：氨基水杨酸制剂激素…( 激素…) 重度：激素免疫抑制剂…手术分肠段治疗 根据炎症的分布的肠段选择不同治疗远段结肠：以局部制剂为首选 确定个体化治疗方案一般治疗传统治疗生物治疗手术治疗一般治疗及营养支持一般治疗：肠道休息，控制食物避免不耐受食物，如牛奶、含咖啡因的饮料等休息放松，避免精神刺激CD 患者需戒烟严重者需纠正电解质紊乱等对症治疗营养支持不仅可补充营养不足，还可影响免疫反应对CD 具有抗肠道炎症作用，可控制疾病活动性，尚无证据表明对UC 有抗炎作用完全胃肠内营养：副作用小, 首选完全胃肠外营养：适用于不能经口摄食或经口摄食不能满足需要者并发症较高，不宜长时间应用一线二线三线四线5- 氨基水杨酸5- 氨基水杨酸：IBD 的一线用药机理：抑制一些炎症介质( 如前列腺素、白三烯B4 、C4 ) 的生物合成和释放，缓解结肠粘膜的炎症反应柳氮磺胺吡啶（SASP）：口服及栓剂口服后在结肠经细菌分解出5- ASA ，5- ASA 在肠腔内发挥抗炎作用。存在量效关系用法：诱导缓解3-4g/d 6 g/d 维持缓解2 -3g/d 优缺点：效价比较好含磺胺，副作用较大（约30 ％的病人会发生一些不良反应，主要是由于磺胺结构导致的，包括恶心、呕吐、头痛、皮疹或全身不适。还包括新型5- ASA 制剂的一些不良反应。可能会造成男性不育，停药可逆）新型水杨酸制剂：口服及局部制剂包括（1 ）用高分子材料包裹5-ASA 微粒制成的缓释或控释片和（2 ）偶氮键连接的不含磺胺的5-ASA 制剂）可确保5-ASA 在小肠和结肠释放疗效与SASP 相似，有量效关系，不含磺胺，副作用较小（包括腹泻、恶心、头痛、结肠炎症状加重、过敏反应如荨麻疹和肾脏的炎症反应。骨髓造血也可能受到影响，因此如果发现任何异常的瘀斑、无法解释的出血、持续的咽痛和全身不适都应该立刻报告给医生。胰腺和肝脏也有可能受累，但非常罕见）新型水杨酸制剂美沙拉嗪（mesalamine ）：（治疗量3-4g/d ；维持量1.5-4g/d ）莎尔福（PH >6 ）爱迪莎（PH >6 →PH >7 ）颇得斯安（时间依赖）惠迪（国产）偶氮键连接的5-ASA 制剂：巴沙拉嗪（治疗量6.75 g/d ；维持量2.5 g/d ) 奥沙拉嗪（治疗量3 g/d ；维持量1.5 -3 g/d ）5- 氨基水杨酸释放部位局部5 -ASA 制剂的作用部位：栓剂：可作用于肛门内10cm 范围直肠诱导及维持：1g/d > 1g/d 不再有量效关系泡沫剂：可达15 －20cm 灌肠剂：可达脾曲诱导及维持远端结肠炎：2-4g ；1g 灌肠栓剂皮质类固醇适用于氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻、中型及重型活动期uc 和CD 患者、用于诱导缓解，不适于维持治疗注意监测不良反应激素抵抗及依赖者不宜再用传统皮质类固醇轻、中型：口服：强的松或强的松龙30 -40mg/d 灌肠：琥珀酸氢化可的松50-100mg 强的松龙20mg 地塞米松5mg, 1-2 次/d 2-3 次/w x 1-3mo 重症：静脉氢化可的松200 -400mg/d x 1-2w 静脉甲基强的松龙45 -60mg/d x 1-2w →强的松60 mg/d po 口服强的松20 －60mg/d 时，疗效与剂量相关。超过60 mg/d 疗效并不增加，15mg/d 对活动期病变无效病情缓解后逐渐减量（个体化）：一般激素疗程12~24W ，激素有效者应用不能小于8周，但不应长期应用，更不能乱用可同用5-ASA 制剂或免疫抑制剂丁地去炎松（布地奈德，budesonide，BUD）：新型皮质类固醇制剂，与皮质激素受体具有高亲和力，局部浓度高, 具有较强的抗炎作用吸收后经肝脏首过清除迅速，循环中皮质醇浓度低，全身副作用少疗效与传统皮质激素相近免疫抑制剂适用于反复发作或对激素抵抗和依赖的UC 及CD 患者可用于诱导缓解及维持治疗常用药物：硫唑嘌呤（AZA) ，6- 巯基嘌呤(6 -MP 甲氨蝶呤（MTX) 环胞菌素A 潜在的副作用大，注意监测：硫唑嘌呤或6 - 巯基嘌呤可用于UC 和CD 的诱导缓解及维持治疗剂量硫唑嘌呤（AZA) 1.5-2.5mg/kg/d 6 - 巯基嘌呤(6 -MP)：0.75-1.5mg/kg/d （与5 -ASA 制剂合用需减少剂量）●AZA 、6 －MP 作用缓慢，起效时间平均3个月●有些患者不能耐受AZA，可以耐受6 －MP ●20％复发者，AZA 可以重新开始应用和维持●副作用：30％，不能耐受（>20％），最常见副作用：白细胞极度减少发生率低（大约3％），可突然发生肝毒性和胰腺炎不常见（＜5％）治疗开始的前8周每周检查WBC，其后至少每1 -3 个月1次。第1年内每3 -4 月查1次肝功，以后4 -6 月复查1次 甲氨蝶呤（MTX) 用于CD 诱导缓解及维持治疗( 主要用于嘌呤类无效或不耐受的CD ）。有报道对UC 有效。诱导及维持剂量：肠道外给药更有效，口服更方便。用法一般im 25mg/w 达12w ，症状改善后逐渐过渡到口服、im 或皮下15-25mg/w 较嘌呤类抗代谢药起效快MTX 副作用：早期主要是胃肠道症状可出现肝毒性和肺炎在3 -4 月内每2 -4 周查1次血常规、肝功，以后每4周复查1次血常规，每4 -6w 查1次肝功环胞菌素A 主要用于对激素无反应的急性重症UC，可作为嘌呤类药物的过渡药物。对治疗CD 无效初始剂量为2 -4mg/kg.d( 静脉)或8 mg/kg.d （口服），一般静脉应用1 -2w 后改为口服3 -6m 需进行血药浓度监测，用药剂量应使血药浓度维持在100 -400ng/ml ，＞200ng/ml 较为理想起效快，一般应用1 -2w 后显效，可推迟手术环胞菌素A 的副作用：轻微不良反应的发生率31 -51% ，包括震颤、感觉异常、不适、头痛、肝功能异常、牙龈增生、多毛症肾损害、感染和神经毒性发生率0 -17% 治疗前后监测胆固醇、血镁。静滴时每日1 次或多次查血药浓度和电解质，口服时每周1 次。第0、1、2周及每月监测血压、血常规、肾功能新型免疫抑制剂他克莫司( Tacrolimus，FK506)：具有强效免疫抑制作用，作用机制类似于环孢菌素，但作用更强，用于治疗顽固性IBD 剂量静脉0.01 -0.02mg/kg，口服0.1 -0.2mg/kg 对严重活动或难治性IBD 的小规模研究显示疗效与环孢菌素相似，毒性较小麦考酚酸酯（商品名骁悉）抑制具有细胞毒性的T 细胞增殖及B细胞抗体的产生用法：500mg Bid, 或15mg/kg/d用于IBD患者，临床症状可获改善，药物吸收与耐受性均较好，无肝肾毒性生物制剂- 英夫利昔（Infliximab ，IFX) 是一种基因重组的鼠- 人嵌合性TNF- 的单克隆IgG1 抗体，通过拮抗TNF- 、免疫细胞细胞毒及诱导T 细胞凋亡发挥作用1998年5月美国FDA 正式批准上市，是美国FDA 批准的第一个用于IBD 治疗的生物制剂，也是迄今临床应用最多的治疗CD 的生物制剂英夫利昔治疗IBD 的评价可诱导和维持缓解减少/ 停用激素关闭瘘管促进黏膜愈合预防术后复发毒副作用较大价格昂贵IFX 适应证：主要用于中- 重度活动性CD 者对CD 合并肛瘘、皮肤瘘或直肠- 阴道瘘效果良好对经充分治疗无效的UC 患者应用IFX 也有效IFX 禁忌证及注意事项：对英夫利昔过敏、活动性感染、神经脱髓鞘病、中重度充血性心力衰竭及恶性肿瘤者禁用活动性结核，胸片显示陈旧性肺结核或结核性胸膜炎或有结核病史未经标准治疗者禁用HBsAg 阳性伴转氨酶升高或HBV-DNA≥103 拷贝/ml 者禁用可能发生梗阻的患者慎用给药方式：静脉滴注，时间不短于2h 白细胞净化（洗脱）可清除产生炎症细胞因子的活化粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，用于活动性UC 的治疗，有助于减少激素用量或替代激素治疗无严重副反应。外科手术UC ：内科治疗无效及有严重并发症时可手术治疗去除靶器官，使疾病得到完全治愈。术后贮袋炎发生率10 ％-60 ％CD: 手术治疗复发率高，尽量避免手术严格掌握手术适应证，如出现肠梗阻或者巨大的脓肿等情况，手术可能无法避免可内镜下介入治疗最好由胃肠病医师和外科医师与患者共同作出手术决定其它治疗鱼油：最近，应用鱼油治疗IBD 引起很多关注。鱼油中发现的特别的脂肪酸EPA 已作为商品开发。临床研究证实EPA 对IBD 有效叶酸：由于SASP 可干扰叶酸的吸收，所以推荐补充叶酸抗生素：用于治疗肛周感染和小肠内细菌生长，有些也可以抑制肠道本身的炎症：可使用的药物如：甲硝唑、环丙沙星等CD 治疗方案的选择（传统） 治疗策略的选择下台阶治疗对高危CD 患者可能更具优势。可能改变自然病程，包括减少住院、手术、致残率等下台阶治疗对那些不需要住院和手术，并致残率也极低的IBD ，特别是轻- 中度的UC 患者不一定适合妊娠期及哺乳期的药物治疗主张在缓解期（至少3 个月）受孕孕期应继续药物维持治疗：维持治疗是防止复发的关键不治疗或治疗不充分对母亲及胎儿的危险大于经过适当治疗者通常情况下，怀孕期间的药物治疗与未怀孕患者基本相同FDA 妊娠期用药安全性分级妊娠IBD 用药安全性分级妊娠期IBD 用药安全性哺乳期IBD 用药的安全性几点提示IBD 是慢性而复杂的疾病，要正确地面对它，积极治疗，从而拥有完整和快乐的生活与医生配合进行合理治疗要有长期治疗的心理准备，定期随诊，不能随意减、停药物症状缓解不等于粘膜愈合，是否调整药物需由医生决定，是否减、停药最好复查肠镜后决定不要乱用药，如解痉剂和止泻剂, 以避免诱发中毒性巨结肠注意药物不良反应，有问题及时与医生联系UC 治疗方案的选择（传统）静脉激素环胞素（注）结肠切除（联合综合治疗）重度或爆发型氨基水杨酸制剂免疫抑制剂（注）维持缓解口服氨基水杨酸制剂口服激素免疫抑制剂…结肠切除（可联合局部治疗）（顽固不愈者）轻- 中度左半结肠、广泛或全肠炎局部氨基水杨酸制剂激素免疫抑制剂…结肠切除（可联合口服）（局部口服）（顽固不愈者）轻- 中