2型糖尿病联合药物治疗2型糖尿病致病机理之一胰岛素(效应)抵抗肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因病因：遗传因素后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等2型糖尿病致病机理之二胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态病因：遗传因素、后天因素2型糖尿病自然病程2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态2型糖尿病病程演变波动性进展胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重发展至胰岛素分泌出现衰竭胰岛素抵抗难以克服伴随慢性并发症的逐渐进展2型糖尿病联合药物治疗联合疗法提出的基础单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：磺酰脲类(SU) 每年约10 % 二甲双胍类(MET) 每年约10 % UKPDS:2 型糖尿病治疗的经验UKPDS——单一药物长程治疗的效果磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类第1年效果最佳，FPG 、HbA1c 下降显著以后FPG 、HbA1c 逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年，22% 二甲双胍组患者和33% 磺酰脲类组患者换用胰岛素UKPDS:6 年随访、单药治疗UKPDS: 肥胖患者6年随访UKPDS:β细胞功能单药治疗6年随访UKPDS: 单一药物长期疗效( 磺酰脲类、胰岛素、饮食控制) Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366 UKPDS: 2 型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c 控制在8% 以下病例3 年半数6 年35-38% 9 年16-21% 结论：单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要2型糖尿病联合疗法的目的改善糖代谢改善β细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率、病死率2型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用－效果因素目前临床常用四类药物作用机制(一) 磺酰脲类(SU) 主要兴奋β细胞分泌In ，改善相对不足状态兼胰外作用,提高In 敏感性阿卡波糖抑制小肠-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不刺激In 分泌二种药物联合应用的可能选择 		 评价不同联合用药方案的利弊磺酰脲类加二甲双胍空腹及餐后血糖、HbA1c 皆显著下降对脂代谢可起有益的作用体重的增加较单用SU 明显减少血浆胰岛素水平较低对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究UKPDS: 磺酰脲类继发失效加用二甲双胍与并发症发生率及病死率原单用SU( 氯磺丙脲或格列本脲) 6 年以上，继发失效中位数FBG 约9 mmol/L 中位数HbA1c 8.2 % 于1990 年调整治疗方案半数病例加用MET(268 例) 半数继续单用磺酰脲(269 例) UKPDS: 磺酰脲类继发失效加用二甲双胍对糖尿病并发症的影响UKPDS: 磺酰脲类加二甲双胍与磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较UKPDS: 在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较2型糖尿病单用磺酰脲类与磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较2型糖尿病单用磺酰脲类与合用磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较SU 组(对照) SU + MET 校正比值比死亡原因例数例/1000 人年例数例/1000 人年	 全部死亡467 86.2 88 91.3	 1.77	 冠心病259 47.9 51 52.9 1.95	 卒中97 17.9 23 23.9 2.16	 其他死因175 17.4 27	 11.4 	 1.27	 结论：2型糖尿病SU + MET 治疗者死亡率高于单用SU 治疗. 联合疗法治疗2型糖尿病的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH) 无需住院治疗小剂量血浆胰岛素水平升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效睡前胰岛素(B Ins) 联合治疗方案比较随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年组别：B Ins+ 格列苯脲	 B Ins+ 二甲双胍B Ins+ 格列苯脲+二甲双胍B Ins+ 早上Ins 用药：二甲双胍，早、晚餐前各500 mg 	 格列苯脲早餐前3.5 mg ，晚餐前7.0 mg 	2 种口服安慰剂B NPH 按空腹血糖由病人自己调节起始剂量:	1 单位/1mmol/L 空腹血糖调节剂量:	FPG > 8mmol/L (> 144mg/dl)×3 次，+4 单位FPG > 6mmol/L (> 108mg/dl)×3 次，+2 单位4种方案比较(Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999) 	 B Ins B Ins B Ins B Ins 格列苯脲 二甲双胍格列、双胍晨Ins HbA1c (%)↓-1.8	 -2.5 -2.1 -1.9	 体重(kg)↑3.9 0.7 0.9 1.2 3.6 0.8	 4.6 1.0	 低血糖平均次数/例年3.4 1.0	 1.8 0.4	 3.3 1.6 3.9 1.6	 Ins 年终剂量/晚* 24 3	 36 9	 20 3	 24 3	 睡前胰岛素(B Ins) 联合口服药或上午胰岛素的治疗效果阿卡波糖（拜唐苹）的联合用药与磺酰脲类合用改善糖代谢：PBG 下降20% 以上FBG 轻度降低HbA1c 明显下降磺酰脲类用量平均减少18% 餐后PIn 升幅较低，减轻胰岛β细胞负担加拿大多中心一年随访双盲、安慰剂对照研究UKPDS: 拜唐苹治疗2型糖尿病的三年效果1946 例已经治疗的2型糖尿病患者，随机分为拜唐苹组或安慰剂组(n 皆为973) 。拜唐苹最大剂量100 mg tid HbA1c 7.9% (6.7-9.5) 空腹血糖8.7 mmol/L (6.8-11.1) 原用治疗：14% 单独饮食治疗52% 单一药物(SU ，二甲双胍，基础胰岛素) 34% 联合治疗(SU + 二甲双胍，SU + 胰岛素，多次胰岛素) 至3年时，17% 患者失访或死亡UKPDS ：加用拜唐苹治疗3年效果传统口服药(SU+MET) 治疗T2DM 效果差加用拜唐苹(24 周)的结果香港三中心89 例T2DM 患者用SU 足量及MET 不耐受，效果差，分为2组：	 加拜唐苹(45)	 安慰剂(44)	 HbA1c (%)	 9.5±0.1	 9.4±0.1	 空腹血糖(mmol/L) 11.1±0.4	 11.3±0.5	 餐后1 hr 血糖 16.6±3.2	 16.9±3.6	 HbA1c (%) 24 周变化 -0.5±0.2	 +0.1±0.2 (p=0.038)	 传统口服药(SU+MET) 效果差加拜唐苹 或安慰剂效果(血糖变化) 磺酰脲联合二甲双胍效果差加用拜唐苹的疗效 50 例2型糖尿病患者已用足量格列奇特或格列吡嗪并联合二甲双胍治疗仍有明显餐后高血糖，馒头餐后：2 小时血糖>10 mmol/L(>180 mg/dl) 空腹血糖<7.8 mmol/L (< 140 mg/dl) 按3:2 比例随机分组：加用拜唐苹组30 例，加安慰剂组20 例，疗程12 周拜唐苹50 mg tid ，数日后增至100 mg tid 拜唐苹组及安慰剂组疗效比较 加拜唐苹组 加安慰剂组 0 周12 周0 周12 周HbA1c (%) 9.4±1.0 8.3±1.4** 10.0±1.0 10.0±1.4△血糖(mmol/L)		 空腹5.7±1.2 5.4±1.2*	 5.8±1.0 5.9±1.0△餐后1小时13.7±3.4 10.7±3.2** 13.9±3.1 13.6±3.0△餐后2小时14.7±2.1 10.8±2.7** 14.7±3.0 14.4±2.9△ 2型糖尿病患者治疗原则2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年) 应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化尽可能防止、延缓慢性并发症发生长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等关于口服降糖药与睡前胰岛素的联合应用，去年芬兰发表一个报告，试验疗程较长（1年），病人随机分组、安慰剂对照，分4组：睡前胰岛素（bedtime Ins,B Ins ）分别加格列苯脲，加二甲双胍，加格列苯脲与二甲双胍，加早晨胰岛素。口服二甲双胍剂量为：早、晚餐前各500mg 。格列苯脲早餐前3.5mg ，晚餐前7.0mg 。两种口服安慰剂。睡前胰岛素开始剂量1单位/1mmol/L 空腹血糖。睡前胰岛素的调节剂量即当空腹血糖测定连续3次大于8mmol/L ，再加4单位。如连续3次大于6mmol/L ，再加2单位。注意这都是西方的数据，他们的平均体重都大于中国人，根据我们经验，不要用那么大剂量，因而这一胰岛素应用方法是否适合中国人值得讨论。结果显示，4组治疗对血HbA1c 的效果都较好,降了2％左右。同时我们也注意到，四种联合治疗方案均有体重增加以及低血糖反应发生。体重增加在B Ins ＋晨Ins 组最明显，增加了约4.6kg ，B Ins ＋二甲双胍组增加最少，也有近1kg 。B Ins + 格列本脲＋二甲双胍组增加了约3kg ，B Ins ＋格列苯脲组增加了4kg 。四种联合疗法均有较高的低血糖反应发生率，低血糖反应发生次数在B Ins ＋格列、B Ins + 格列＋双胍及B Ins ＋晨Ins 组每例每年均有3次左右。B Ins + 二甲双胍最少，也有每例每年1次左右。欧洲人肥胖型多，对胰岛素不太敏感，剂量用得较大，平均二十几单位，这种剂量的胰岛素不适合中国人临床实际应用。B Ins ＋格列本脲及2次胰岛素组胰岛素B Ins 剂量较小的原因还与两组低血糖的反应过多无法再增加剂量有关。试验结果：上一栏为对体重的影响，四组均有体重增加，胰岛素＋二甲双胍＋优降糖组及用二次胰岛素组均体重增加很多。胰岛素＋二甲双胍体重上升少。下一栏为HbA1c 的下降，4组血HbA1c 下降均在2％左右。从此试验得出结论：在用胰岛素联合治疗中，二甲双胍比磺酰脲类效果好些，因为它们的作用方式不同，胰岛素是提供外源性的胰岛素，二甲双胍能增加胰岛素的敏感性，而磺酰脲类本身主要还是刺激内源性的胰岛素分泌，与外源性胰岛素的合用，只是增加了血浆胰岛素的水平，血糖下降明显，但血浆胰岛素浓度的增加使体重增加更明显。阿卡波糖（拜唐苹）的应用为糖尿病的联合治疗带来了新的希望。拜唐苹与其它口服降糖药的联合应用明显改善糖尿病的治疗效果。拜唐苹联合磺酰脲类可改善糖代谢，餐后血糖下降显著，空腹血糖也有降低，HbA1c 也明显降低。治疗过程中由于应用了拜唐苹、磺酰脲类药物用量平均比以前减少18 ％，同时餐后血浆胰岛素上升的幅度也比单用磺酰脲类时改善，可以减轻胰岛β细胞的负担。与二甲双胍合用使空腹、餐后血糖均明显降低，血HbA1c 下降达0.8% （与安慰剂比较），这种联合一方面是二甲双胍抑制肝糖输出，降低空腹血糖，同时，拜唐苹使餐后血糖降低达到24 小时血糖降低，血HbA1c 下降更明显。拜唐苹与胰岛素合用使餐后血糖下降明显，且减少了胰岛素的用量，进而改善胰岛素的抵抗。这是1994 年加拿大的一个多中心研究报告。图中演