GLP-1( DPP-4 抑制剂)的作用机制活性肠促胰岛激素GLP-1 和GIP 释放餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃肠道DPP-4 酶失活的GLP-1 X DPP-4 inhibitor 肠促胰岛激素GLP-1 和GIP 由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIP GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. DPP-4 inhibitor 可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用Beta cells Alpha cells 外周组织对葡萄的摄取GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1 对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1 对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P<0.05 2 型糖尿病患者（N=10 ）mmol/L 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 250 200 150 100 50 mg/dL * * * * * * * pmol/L 250 200 150 100 50 40 30 20 10 0 mU/L * * * * * * * * 注射时间pmol/L 20 15 10 5 0 60 120 180 240 * * * * pmol/L 20 15 10 5 安慰剂GLP-1 胰岛素2.5 0 0 0 0 0 Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741–744 –30 * 2006 年8 月ADA/EASD 共识：更重视基础胰岛素的尽早启用，将基础胰岛素提升至二线治疗地位，与磺脲类药物和胰岛素增敏剂相同。* 为重新建立与非糖尿病者尽可能接近的生理性胰岛素分泌谱，理想的餐时胰岛素应该是在餐后半小时内即快速上升，达到与非糖尿病者相同的浓度。然后胰岛素迅速下降，在下一餐前回复到基线水平。进食后半小时内迅速起效，可在最小胰岛素浓度下，达到最好的血糖控制效果（正如前一张幻灯所示）。餐后胰岛素快速下降，则可减少低血糖风险，以及因高胰岛素血症而造成的体重增加，而维持接近正常的基线胰岛素水平，又可改善代谢控制，降低糖尿病慢性并发症风险。与可溶性人胰岛素相比，速效胰岛素类似物较难形成六聚体，这样就更容易从注射部位快速吸收。其结果是起效时间更短，可提高餐后血糖控制。由于胰岛素类似物可通过胰岛素蛋白酶代谢而迅速清除，因此作用时间较短，减少了餐间和夜间发生低血糖的风险。* 生理性胰岛素的释放包括两个部分：持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的50% 餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1 小时出现胰岛素尖锐峰值；每餐剂量占全天总量的10% to 20% 胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放：基础加餐时胰岛素。2型糖尿病药物治疗的新进展南京大学医学院附属鼓楼医院胡云糖尿病的发病率越来越高2002 年全国营养调查（18 岁以上人口）采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18 岁以上人群血糖52416 人，糖尿病诊断参照1999 年国际糖尿病联盟标准李立明, 等. 中华流行病学杂志, 2005, 26: 478-484. 我国大城市20 岁以上人群糖尿病患病率已达6.37% 2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%! 患病率（% ）Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101 中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高患病率（％）中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 1991~2000 年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51. 2 型糖尿病1 型糖尿病中国2型糖尿病患者HbA1c 达标率中国糖尿病健康管理调查2004 华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院参与分析的患者2248 例中国糖尿病健康管理调查2006 中国18 个城市60 家医院登记治疗超过12 个月的糖尿病患者参与分析的患者2702 例Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45 潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004 达标率（% ）25.9% 29.5% 44.6% 0 10% 20% 30% 40% 50% <6.5% 6.5 - 7.5% >7.5% 达标率（% ）26.8% 28.3% 0 10% 20% 30% 40% 50% <6.5% < 7.0% >8% 41.1% 平均HbA1c ：7.6% 平均HbA1c ：7.7% UKPDS ：糖尿病相关并发症与HbA1c HbA1c 每降低1% 危险降低(P<.0001) 1% 糖尿病相关死亡心肌梗死微血管并发症截肢或因为外周动脉疾病死亡21% 14% 37% 43% 相对危险N=3642 UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 50–54 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412. 2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）各类药物降糖疗效干预措施HbA1C下降幅度(％) 磺脲类药物1.0-2.0 双胍类药物1.0-2.0 格列酮类药物0.5-1.4 格列奈类药物0.5-1.5 α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8 胰岛素不等GLP-1 0.5-1.0 DPP4 0.5-0.8 Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B. 最新ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008 双胍类：二甲双胍优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS) 缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50% 不耐受达到4% 禁忌症：肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L) 肌苷清除率<60ml/min2 胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性改善细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类PPAR 激动剂基因转录PPAR RXR 蛋白合成mRNA 噻唑烷二酮类(TZD) 的作用机制增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR 合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关噻唑烷二酮类：生物效应●加速脂肪细胞分化●增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪●降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）●TNF-a表达减少●不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂可能原因TZD 的不良反应——水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA 分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3 水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道胰岛素促泌剂发展历程第一代SU 第二代SU 第三代SU 20 世纪50 年代开始用于临床20 世纪60 年代开始用于临床20 世纪90 年代初期用于临床20 世纪90 年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU 胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈胰岛素促泌剂：磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2% 用量磺脲类：1—2次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖磺脲类药物禁忌症已知对该药物有低血糖反应DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病推荐的剂量范围格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药调整剂量如有需要每周一次(取决于作用机制) 不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放普通长效制剂半衰期长；有活性代谢产物有效血药浓度维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲D860 格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐分泌胰岛素去极化KATP 通道关闭通道打开K+ Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919 磺脲类Ca2+ 内流Ca2+ 葡萄糖瑞格列奈适应症单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg 1-2周可见最大药效那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素迅速持续时间短依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险α- 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖- - - 伏格列波糖- - - a糖苷酶抑制剂延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0% 餐前至Tid 胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡口服降糖药无法避免的继发失效年度损失（%yr）通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443 2型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP 反应胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In ●cre ●tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565. 新的治疗方法Incretin 肠促胰岛激素肠促胰岛激素效应Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, IR- 胰岛素（mU/l ）80 60 40 20 –10 –5 60 120 180 0 * * * * * * 时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l ）–10 –5 60 120 180 10 时间（分）5 0 15 血浆葡萄糖口服糖负荷（50 g/400 ml ）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注90 0 180 270 血浆葡萄糖（mg/dl ）* *p ≤0.05 。8 例健康志愿者肠促胰岛激素: GLP-1和GIP 由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由