第三十二章抗病毒药物的临床应用安徽医科大学药学院本章节学习大纲教学目的与要求：了解抗病毒药物发展历史掌握常用抗病毒药的抗病毒谱及临床应用掌握抗艾滋病病毒药物分类及代表药物第一节抗病毒药物概述一、概述病毒感染，特别是“非典”的肆虐, 已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示，约60% 的流行性传染病是由病毒感染引起的。抗病毒药物的研究与开发, 自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。迄今，全世界已发现的病毒超过3000 种, 而且新的病毒还在不断被发现。2002 年8 月在巴黎召开的世界病毒学大会上, 由国际病毒分类委员会提出的第7 份报告收录了3600 多种病毒, 其中使人类致病的病毒有1200 多种，分为29 个科，7 个亚科，53 个属。上世纪80 年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV) 所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病。1991 年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒，人疱疹7 、8 型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的Sin Nombre 病毒，巴西出血热Sabia 病毒和委内瑞拉出血热Guanarito 病毒等。常见病毒种类形态模式图对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物！二、常用抗病毒药物－国内外研究方向和热点（１）利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶，如ＨＩＶ逆转录酶、蛋白合成酶和整合酶作为靶点筛选新药。 （2 ）开发反义寡核苷酸药物，对病毒基因组某一片段进行核苷酸测序，然后合成其对应的反义寡核苷酸，可用于抑制病毒的复制。二、常用抗病毒药物－国内外研究方向和热点（3 ）寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞。（4 ）以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂。（5 ）采用构效分析设计新化合物，再用组合化学制备一系列衍生物，最后选定特异性酶进行高通量的筛选。二、常用抗病毒药物－作用机理抗病毒药物的作用机理就是通过阻断病毒复制过程中的某个环节，达到抑制病毒繁殖，控制病毒感染的发生和发展之目的。二、常用抗病毒药物－类型临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药增强机体免疫功能的免疫调节剂针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药防止继发感染的抗感染药预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。二、常用抗病毒药物－作用靶点【临床应用】①作为气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒肺炎，但价贵，操作不便，并不实用，气雾剂不推荐用于成人；②本品静滴或口服治疗拉沙热或流行性出血热( 具肾病综合征或肺炎表现者) ；③本品口服联合干扰素a-2b 可用于治疗慢性丙型肝炎的治疗。【不良反应】长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑制，为可逆性。 干扰素【药理作用】机理第二节抗艾滋病病毒药物The Life Cycle Of HIV  抗病毒治疗HAART 的目标病毒学目标最大程度地减少病毒载量将其维持在不可检测水平，且时间越长越好。免疫学目标维持免疫功能获得免疫功能重建和/ 或部分免疫重建。终极目标延长生命并提高生活质量。抗病毒治疗时机选择由于抗病毒药物的副作用和疗效原因，并非在任何情况下感染者都应该进行抗病毒治疗。急性感染期病人HIV 血清阳转6 个月之内和所有出现艾滋病临床症状的患者应给予抗病毒治疗。对于无症状期感染者，其抗病毒治疗时机须参照CD4+T 细胞计数及病毒载量综合判定。一般CD4<200/ul 和/ 或出现艾滋病指征性症状( 如卡氏肺囊虫肺炎等) 时，就应该开始规范的抗病毒治疗。CD4 在200-350/ul 之间，参考病毒载量水平。齐多夫定（Zidovudine ，ZDV ；又名叠氮胸苷，AZT ）去羟肌苷（2’,3’-dideoxyinosine, ddI ）扎西他滨（双去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine, ddC ）司他夫定（Stavudine , 3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine, d4T ）拉米夫定（Lamivudine , 3TC ）评价治疗效果和调整用药依据在进行治疗后，通过病毒水平的检测才能确定治疗是否有效，通常在治疗前后病毒水平降低50% 才被认为临床有效。成功的抗病毒治疗应该达到以下效果：血浆中HIV-RNA 的水平4 周内应下降1 个Log 以上，6 个月内病毒降至检测不到的水平(HIV RNA<50 拷贝/ml) ，CD4+T 淋巴细胞计数应逐渐上升。如果达不到相应指标，则应根据实验室检测结果调整治疗方案。抗逆转录病毒治疗存在的问题目前的治疗方法尚不能根除体内的HIV 药物的毒性耐药毒株的出现价格昂贵抗病毒药物发展的展望抗艾滋病病毒药物分类核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂本品为1987 年FDA 批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。本品进入宿主细胞后，因细胞中酶的作用转化成活性型三磷酸齐多夫定，后者竞争性抑制HIV 病毒的逆转录酶，抑制病毒DNA 的合成、运送和整合至宿主细胞核，而抑制病毒复制。本品为各期艾滋病患者包括3 个月以上婴儿的首选药物。主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。不能与醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰松、吗啡、磺胺药、阿昔洛韦、丙磺舒联合应用。齐多夫定（Zidovudine ，ZDV ；又名叠氮胸苷，AZT ）本品在体内经细胞酶的作用转变为活性形双去氧腺苷(ddA ) ，对HIV 逆转录酶起竞争性抑制作用，抑制病毒DNA 的合成，减少HIV 对未感染细胞的扩散。本品对齐多夫定耐药的HIV 病毒株仍有作用。主要适用于不能耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产生耐药性或病情反见恶化的艾滋病患者。主要不良反应为胰腺炎(6 ％) 、周围神经病变（20 ％）本品应与其他抗HIV 药物联合用于HIV 感染患者的治疗。去羟肌苷（2’,3’-dideoxyinosine, ddI ）为另一具抗HIV 活性的核苷类似物，亦为逆转录酶抑制剂，但作用较ddI 强。本品在体内经细胞酶的作用转变为活性形三磷酸ddC ，与细胞内的三磷酸去氧胞嘧啶核苷竞争病毒的逆转录酶，抑制病毒DNA 的合成。本品与齐多夫定在体外有相加或协同抗病毒作用。可与其他抗HIV 药联合用于HIV 感染者的治疗。不良反应多见，主要的严重毒性反应是周围神经病变引起的剧痛。扎西他滨（双去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine, ddC ）人工合成的逆转录酶抑制剂，阻止HIV 感染新的细胞，可通过血脑屏障，对抗AZT 的病毒仍敏感，对骨髓抑制较小。与蛋白酶抑制剂联合应用，可提高疗效。适应证：HIV 感染剂量：体重>60kg 者予4mg 口服，2 次/d ；<60kg 则剂量减半。副作用：溶血、肝功能损害、末梢神经炎、胰腺炎司他夫定（Stavudine , 3’-deoxy-2’,3’didehydrothymidine, d4T ）本品亦为核苷类似物，具有抑制HIV 逆转录酶作用，因而延缓病毒复制。本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗后血中病毒量显著减少、CD4 细胞计数增加，其疗效优于任何其他联合治疗方案，且作用可持续达2 年之久。不良反应少见。拉米夫定（Lamivudine , 3TC ）洛布卡韦（Lobucavir ）阿地福韦（Adefovir ）FIC  国外Ⅱ期临床试验认为上述药抗病毒活性强，停药后HBV DNA 持续阴性率高。正在研制的核苷类似物Nevirapine 和Pyridinone 两者均可直接抑制HIV-1 逆转录酶，对AZT 耐药株有效；对HIV-2 无作用，易产生耐药性。非核苷类逆转录酶抑制剂Ritonavir 三种药物与HIV 蛋白酶结合后，均可抑制HIV 复制。Indinavir  口服生物利用度不高，易与血浆蛋白结合，影响抗病毒活性。Saquinavir  蛋白酶抑制剂* * 【药理作用】本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配，从而影响病毒的复制。【临床应用】本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无效。【不良反应及防治】视网膜炎、周围水肿、直立性低血压、充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可迅速消失。严重的神经系统反应用毒扁豆素可暂时逆转。金刚烷胺（Amantadine  ）碘苷（idoxuridine , IDUR, 疱疹净）【药理作用】IDUR 可同时作用于病毒和宿主细胞的DNA ，通过竞争性地抑制DNA 合成酶，从而抑制病毒特别是疱疹病毒和水痘病毒的复制。【临床应用】本品仅适用于单纯疱疹病毒(HSV) 的局部感染，如HSV 角膜炎、结膜炎等。【不良反应】局部用药可致眼部刺痛、眼睑水肿，偶有过敏、畏光，皮肤轻度烧灼感，偶有皮疹。【药理作用】人工合成的嘌呤类抗病毒药，抑制HSV 的DNAP ，对细胞的αDNAP 也有轻度抑制作用。【临床应用】HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV 、EBV 、CMV 治疗，对HBV 也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染和免疫缺陷患者的水痘带状疱疹病毒感染【不良反应】一过性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血压、头痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韦（Aciclovir ，无环鸟苷，Zivirax ）【药理作用】为第二代核苷类似药，口服后迅速吸收转化为有抗病毒活性的潘昔洛韦（Penciclovir ），生物利用度达77% ，有抑制HBV DNAP 的活性，但对细胞聚合酶的亲和力小。【临床应用】HBV 感染，对HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV 均有作用。【不良反应】乏力、恶心、头痛、腹部不适等泛昔洛韦（Famciclovir ）【药理作用】能对抗所有疱疹病毒，尤其对CMV 有强烈抑制作用。【临床应用】艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV 感染【不良反应】骨髓抑制，肝、肾、中枢神经系统功能障碍，静脉炎和局部疼痛等。动物实验有致畸、致癌和致突变。更昔洛韦（Ganciclovir ，丙氧鸟苷）【药理作用】为焦磷酸盐衍生物，可与病毒RNA 多聚酶的焦磷酸盐解离部位结合，因而抑制病毒生长，也可非竞争性地抑制逆转录病毒。【适应证】主要用于艾滋病患者细胞肥大性鼻炎，也可用于HSV 、EBV 、VZV 等感染。【不良反应】可引起多系统不良反应，宜慎用。膦甲酸钠（Foscarnet sodium ）【药理作用】本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三氮唑核苷单磷酸，能竞争性的抑制多种细胞酶，阻断鸟苷单磷酸的合成，因而抑制多种RNA 、DNA 病毒的复制。其抗病毒谱较广，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。利巴韦林（病毒唑，Ribavirin, Virazole ）有α、β、γ三种类型，分别有人白细胞、成纤维细胞、T 淋巴细胞产生；各含有氨基酸165 ～166 个（α）、166 个（β）、143 个（γ）。在同种细胞中具有广泛抗病毒活性。干扰素（Interferon, IFN ）IFN 作用于细胞后，可产生钪病毒蛋白，干扰mRNA 信息的传递，使病毒核酸合成产生障碍，终止其复制。用基因工程制成的干扰素称基因重组干扰素（Re-combinant Interferon,  rIFN ）在三种INF 中，以INFγ免疫调节作用最强，INFα次之，INFβ最弱。常用α干扰素。INFα（或αINF ）有20 余种亚型，如我国常用的α1b 型（赛若金）、α2a 型（因特芬、罗扰素）、α2b 型（安福隆、安达芬、干扰能）、HuIFN （仙台病毒诱导的，惠福仁），混合α亚型（干复津）等。Β和γ干扰素无亚型。各亚型间抗病毒效果无明显差别。影响干扰素疗效的是干扰素中和抗体。α干扰素【临床应用】慢性乙型和丙型病毒性肝炎艾滋病合并卡波济肉瘤【不良反应】主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，少数有高热、皮疹、白细胞和血小板减少、脱发等。停药后一般可恢复。α干扰素抗病毒治疗是关键！