AML 治疗的现状现代化疗使AML 的CR 率约60%-80% ；CR 后巩固和维持治疗的五年DFS 约20% ；CR 后异基因HSCT 的长期存活50%-60% ；CR 后约60% 患者最终复发；HSCT 后也有少部分复发。AML 治疗现状 相对成熟的治疗方案细胞毒药物的治疗效果有限，相当一部分病例在诱导缓解或巩固治疗中发生多药耐药(MDR) ，从而对化疗反应差，容易复发，成为难治性AML 对于复发、耐药AML 及缓解后治疗，新的临床治疗是研究的重点—FLAG 方案无论何种急性白血病，阿拉伯呋喃糖苷都是有着重要地位的化学治疗药物阿糖胞苷(Ara-c) (1-B-D- 阿拉伯呋喃糖胞苷）三种阿拉伯呋喃糖苷的药代特点均在细胞内经脱氧胞苷激酶（DCK ）催化，磷酸化为具抗肿瘤活性的三磷酸盐Ara-CTP/ Ara-ATP/ 2F-ara-ATP  （DCK 是代谢过程中重要的限速酶；细胞进入S期时DCK 活性增加数倍；DCK 活性降低是Ara-C 等核苷类药耐药的重要机制之一）三种阿拉伯呋喃糖苷的药代特点Ara-C 和Ara-A 经脱氨酶脱氨失活Ara-C 经胞苷脱氨酶（CDD ）脱氨生成相对无活性的Ara-U Ara-A 经腺苷脱氨酶快速脱氨失活F-ara-A 可拮抗脱氨酶的脱氨作用，保持在细胞内活性和抗白血病作用（CDD 在成熟粒细胞含量较高，白血病细胞中较低；CDD 脱氨作用增强是核苷类药耐药的重要机制之一）福达华：难治复发AML 的首选治疗标准FLAG 方案Fludara 福达华30mg/m2/ 天iv 30 分钟第1-5 天L Ara-C 　阿糖胞苷2g/m2/ 天iv 4 小时第1-5 天（福达华开始4小时后）　G-CSF 　G-CSF  300ug/ 天第0-6 天（或直到中性粒细胞恢复）GCSF ：预激作用缩短中性粒细胞减少时间1周以FLAG 为主的联合用药方案用药依据福达华可增加Ara-CTP 在细胞内的积聚，并应提前于Ara-C 4h 使用福达华+ HD Ara-c 可致严重骨髓抑制，加G-CSF 可刺激中性粒细胞恢复体外研究显示，G-CSF 使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-C 的敏感福达华显著提升细胞内ara-CTP 浓度FLAG 方案的疗效成人高危髓系白血病经FLAG 治疗后转归作者FLAG 方案病人数年龄CR  中位生存Estey 1994  标准112 63 63 ％38 周Visani 1994  标准28 50 58 ％24 周（16 －72 ）Huhmann 1996 Flu 25mg/m2 22 46 50 ％13 周（24 －63 ）Nokes 1997 Ara-c 剂量可变32 60 80 ％——（14 －75 ）Montillo 1998 标准38 41 55 ％9 个月（11 －70 ）FLAG 方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用病例：44 例均为伴多系增生异常的原发AML 平均年龄61 岁（31-75 ），均为初治病例核型：正常核型24 人，异常核型16 人FLAG 方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用方案：诱导缓解（FLAG 方案一线治疗）Flu  30mg/m2/d d1-5 iv  30min Ara-c 2g/m2/d d1-5 iv 4h （Flu 开始4小时后）G-CSF 300ug/d d0-CR 巩固（1个疗程）Ida  10mg/m2/d d1-2 Ara-c 2g/m2/d d1-2 G-CSF 10ug/kg/m2/d d15- FLAG 方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用疗效：CR%  中位总体生存（月）无病生存（月）正常核型79 23  23 异常核型37 5 4 总体64 16  22  伴多系增生异常并非不良预后因素对疗效转归最主要的不利因素为差的细胞遗传学FLAG 方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用细胞遗传学因素对总体生存的影响FLAG 方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用毒性：总体毒性轻微，血象恢复很快（中性粒细胞20 天，血小板22 天）非血液系统毒性可忽略不计讨论：66 ％（8/12 ）病例于FLAG 治疗后动员到足够量的CD34 ＋细胞，6例成功进行auto-SCT ，提示福达华对CD34 ＋细胞动员能力无破坏FLAG 用于初治老年AML 与高危MDS 与中大剂量ara-C 的随机对照研究FLAG 的完全缓解率与生存率显著优于中大剂量ara-C FLAG 与中大剂量ara-C 相比未明显增加血液毒性FLAG 对比中大剂量ara-C ：结论显著提高完全缓解率提高2年生存率和2年无病生存率未明显增加血液毒性结语FLAG 治疗R-AML 的CR 50% 左右，与其它化疗方案无交叉耐药，可用于常规治疗无效的患者一线方案诱导治疗效果不显的患者，应及早换用二线方案（包括FLAG ），不应待反复使用仍然无效后再使用。疗程不完整影响疗效。FLAG 血液学副作用较强烈，特别是Ⅲ~Ⅳ级血液学毒副作用，支持疗法要跟上。FLAG 对复发、难治性AML 有效，有必要更多例数的观察，更长时间随访。谢谢！* FLAG 方案治疗难治复发AML 临床报告胡建达　教授福建医科大学协和医院福建省血液病研究所　　　　　　　第二届先灵血液肿瘤专家论坛国际会议中心大酒店南京以上最终死于本病不能CR 和复发者皆可称为难治性急性髓性白血病治疗难治性白血病是根治白血病的最终目的三种阿拉伯呋喃糖苷的化学结构磷酸氟达拉滨，福达华（2F-ara-AMP ） (9-B-D- 阿拉伯呋喃糖－2－氟腺苷) 单磷酸阿糖腺苷（9-B-D- 阿拉伯呋喃糖腺苷）0 0.5 4 8 24 小时福达华30mg/m2 阿糖胞苷2g/m2 Gandhi et al, J Clin Oncol, 1993; 11:116-124 0 50 100 150 200 FLAG 阿糖胞苷+G-CSF 细胞内ara-CTP 浓度（pmol ）183 38.7 p=0.004 福达华应提前阿糖胞苷4 小时应用G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130 Jackson et al, Br J Hema, 2001; 112:127-137 Ferrara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209 Ferrara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209 Ferrara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209 Ferrara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209  0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 Survival (%) 6 12 18 24 30 36 42 48 Intermediatekaryotype Adversekaryotype  Months Ferrara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209 134 例入组高危MDS (91 例，平均64 岁) 初治老年AML (43 例，平均67 岁) 福达华25mg/m2 第1-5 天阿糖胞苷2g/m2 第1-5 天G-CSF 　化疗开始起阿糖胞苷2g/m2 第1-5 天G-CSF 　化疗开始起巩固化疗：柔红霉素　45mg/m2 1-3d 阿糖胞苷200mg/m2 1-7d CR 或PR G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130 随机分组一疗程后评估－10 19 2年无病生存率% －24 39 2年生存率% 0.026 71 95 CR AML 组(%) －65 71 CR (%) p值阿糖胞苷+ G-CSF FLAG G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130 0.06 38 55 Ⅲ/Ⅳ级感染(%) 0.06 3 14 Ⅲ/Ⅳ级粒细胞下降(%) －21 28 血小板－18 22 粒细胞2次化疗后血象恢复时间（天）p值阿糖胞苷+ G-CSF FLAG 毒性G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130 G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130 * *