Pd 催化的偶联反应 内容简介1. Suzuki 反应2. Heck 反应3. Sonogashira 反应第一部分：Suzuki 反应1. 前言在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应，称之为Suzuki 偶联反应，或Suzuki-Miyaura 偶联反应。1. 前言Suzuki 偶联反应的催化循环过程通常认为先是Pd(0) 与卤代芳烃发生氧化- 加成反应生成Pd(II) 的络合物，然后与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd(II) 的络合物，最后进行还原- 消除而生成产物和Pd(0) 。1. 前言2. 有机硼试剂的合成2. 有机硼试剂的合成2. 有机硼试剂的合成2. 有机硼试剂的合成2. 有机硼试剂的合成2. 有机硼试剂的合成3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用2- 醛基苯硼酸和2- 碘甲苯在Na2CO3 水溶液和DME 中80℃反应, 目标化合物的收率只有39%. 提高收率的一个方法是: 使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以无水K3PO4 为碱, 用DMF 作溶剂, 收率可以提高到89% 。3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应同样可以得到好的结果。3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用3.7 Triflate 参与Suzuki 偶联反应3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用3. Suzuki 偶联的应用第二部分：Heck 反应1. Heck 反应（前言）2. Heck 反应机理3. Heck 反应分类4. 分子内Heck 反应该类反应主要用于生成环外双键。环外双键是合成上一大难题，该反应成功的应用具有重大意义。目前已有合成的报道。4. 分子内Heck 反应4. 分子内Heck 反应5. 分子间Heck 反应端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck 反应，是研究最早的一类反应。这类反应已经成为芳烃烷基化的重要反应。该类反应在卤代物中，卤素的β位的碳原子上不能有SP3 杂化的氢原子。主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有消除产物。卤代芳烃、卤代杂环、卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反应。但其他一些卤素的β位的碳原子上没有SP3 杂化的氢原子存在的化合物由于种种原因也不能正常反应，例如：卤代甲烷、卤代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。该类反应常用碘代物和溴代物为反应底物，碘代物相对溴代物反应活性要高。氯代物反应活性很差（几乎不反应或者收率很低）。5. 分子间Heck 反应5. 分子间Heck 反应1992 年，Tamio Hayashi 等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck 芳基化反应。碱对芳基化产物的对应选择性有一定的影响。例如, 用高位阻的强碱性1 ，8- 双（N,N- 二甲氨基）萘时，其1a 的对应选择性超过96%ee 。若用2 ，6- 二甲基吡啶作碱时，1a 的对应选择性为69%ee 。5. 分子间Heck 反应5.3 非常用离去基团的Heck 反应5. 分子间Heck 反应5. 分子间Heck 反应5. 分子间Heck 反应1. Sonogashira 反应（前言）2. 早期Sonogashira 反应的局限性2. 早期Sonogashira 反应的局限性3. Sonogashira 反应研究的新进展3.1 新配体的引入3.2 新型催化体系的发现3.3 底物的种类增多3.4 应用范围的拓展Question & Comments 该反应还被Danishefsky 应用到全合成Taxol 上。4.1 生成烯基取代的反应从20 世纪80 年代早期研究以来Heck 反应得到了广泛的应用。1989 年，Shibasaki 和Overman 首先报道不对称Heck 反应。同一年，Overman 及其工作组首先利用Heck 反应合成了手性季碳原子4.2 形成季碳中心的反应像天然产物physostigmine 的合成，成功的运用和Heck 反应构成手性的季碳中心。4. 分子内Heck 反应Zeigler 利用Heck 反应成功合成十六元环的大环多烯化合物也有多烯经过多次分子内Heck 反应，一步构建多个碳碳键和多元环。Overman 就成功应用Heck 反应一步构建了二个环和二个季碳中心。4.3 多烯大环的合成5.1 常规分子间Heck 反应在大多数情况下，Pd-H 的消除符合Curtin-Hammett 动力学控制规则，即过渡态的能量反应了顺反异构体的比例。一般情况下，除非R 特别小（如–CN ）, 反式异构体是主要产物，（见下例）。其选择性甚至超过Wittig-Horner 反应。但由于存在异构化，热力学控制时常常产生二者的混合物，从而导致例外的情况出现。决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。一般情况下，取代基越大，数目越多，反应速度越小，收率越低。5.2 不对称分子间Heck 反应5. 分子间Heck 反应www.book118.com Beller 等人报道了重氮盐参与的Heck 反应不需要膦催化剂和胺，条件温和，是很实用的芳基化反应。www.book118.com 碘盐参与的Heck 反应条件也比较温和，用水作溶剂反应较快，适用于一些惧怕激烈反应条件的底物。对于二芳基碘盐的Heck 反应，一般常温下得到一取代的产物，回流条件下得到二取代产物。www.book118.com 酰氯参与的Heck 反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（0.005 mol% ）。www.book118.com 将酸酐应用于Heck 反应时20 世纪末才发现的，它的优点在于不需要任何碱的存在。第三部分：Sonogashira 反应Sonogashira 交叉偶联反应指有机亲电试剂与末端炔烃之间的反应，是目前形成碳－碳键, 合成不同炔烃（尤其是中间炔烃）的最重要方法之一。已被广泛应用在天然产物和生物活性化合物的合成和材料科学等领域。Sonogashira 交叉偶联反应普遍采用的催化体系是钯(II) 、膦和碘化亚铜组成的共同体系。钯催化偶联反应中最常用的配体为单齿、高位阻和供电子能力强的三芳基膦。局限性之一：在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI) 可导致铜－乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。该副反应的存在大大降低了目标化合物的产率，特别是在末端炔难得的情况下。局限性之三：现有Sonogashira 交叉偶联反应的催化体系对反应底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯化物，所以发展一种高效Sonogashira 交叉偶联反应的催化体系是国内外众多学者的研究目标。局限性之二：通常使用的含磷配体大多数对水和空气敏感，价格昂贵且有毒，反应条件苛刻，并且反应中含磷配体在升温过程中容易发生分解生成磷酸盐等，回收和合成困难，从而使整个反应成本昂贵，且反应要在惰性气体氛围下进行，因此也不利于其工业化。1. 新配体的引入；2. 新型催化体系的发现；3. 底物的种类增多；4. 应用范围的拓展。最近几年，对Sonogashira 反应的研究在以下几个方面取得了很大进展：在原催化体系－Pd(OAC)2 ，PPh3 和CuI 中引入配体NHC ，同时改用DMF 做溶剂取得了较好的收率。Li 等用叔胺作为钯催化Sonogashira 交叉偶联反应的配体的研究情况，发现在以DABCO 为配体时, 不同碘代芳烃和较活泼的溴代芳烃均可以顺利地与末端炔烃发生Sonogashira 交叉偶联反应, 而且醋酸钯的用量可以降低至0.0001 mol% ，最高催化效率可以达到720000 。3.1 新配体的引入Elangovan 等人控制反应在氢气和氮气或氩气下进行，可以使副反应－末端炔的自身偶联降低到2 ％，较高收率地得到Sonogashira 交叉偶联的产物。www.book118.com 氢气和惰性气体环境催化体系由于在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI) 可导致铜－乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。它是由钯催化剂和碱组成，其中常用的钯催化剂主要有Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PCy)2, PdCl2, PdCl2(CH3CN)2 等；常用的碱有：Cs2CO3, Bu4NOAc, TBAF, Pyrrolidine, TEA, DBACO 等无铜盐助催化剂的钯催化体系的优点是对空气不敏感，仅有微量的端炔的自身偶联产物形成。3.2 新型催化体系的发现www.book118.com 无铜的钯催化体系3.3 无铜的钯催化体系示例3.3 无铜的钯催化体系示例底物种类的增多主要体现在除了芳基卤代烃外，另外还有芳基磺酸酯、乙烯型卤代烃烯丙基卤代烃、脂肪族卤代烃和酰氯等。www.book118.com 芳基磺酸酯与末端炔的偶联反应www.book118.com 乙烯基卤代烃与末端炔的偶联反应3.3 底物的种类增多* 药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有经典有机合成反应讲座( 五) 化学合成部执行主任: 马汝建Pd 催化的偶联反应有较多类型，目前用途最广泛的主要有以下三类: 1.1 Suzuki 反应的通式1.2 Suzuki反应的机理1.3 Suzuki反应的特点及研究方向这类偶联反应有一些突出的优点：1.反应对水不敏感；2.可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应，尤其是，这类反应的无机副产物是无毒的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。目前，Suzuki 偶联反应的研究主要在以下几个方向：1. 合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别是氯代芳烃）的配体；2. 多相催化体系的Suzuki偶联反应研究；3. 应用于Suzuki 偶联反应的新合成方法研究。经典合成单取代芳基硼酸(酯)的方法是用格氏试剂或锂试剂和硼酸酯反应来制备。这种经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反应须在低温下进行。解决这个问题的一个有效的办法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试剂反应, 可以避免二烷( 芳) 基硼烷和三烷( 芳) 基硼烷的产生。反应完后通常加入稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。2.1 通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸通过Grinard 试剂制备单取代芳基硼酸示例通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说, 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。1995 年由Ishiyama 率先取得了突破: 通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应制备相应的芳基硼酸酯(yield: 60-98%) 。这个方法还有一个突出的优点就是还可以原位制备硼酸酯, 然后“一锅法”和芳基卤反应用于芳基- 芳基偶联反应。2.2 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥DMF > dioxane > toluene。2. 碱：经过验证，KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反应的后处理的优点，因此是公