病毒性肝炎 Viral Hepatitis 肝炎以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病非感染性中毒性：酒精、药物、化学、生物免疫性：自身免疫性肝病--- 自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎感染性寄生虫、原虫:血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾细菌: 伤寒、败血症病毒: YFV, CMV, EBV, HSV →secondary effect Hepatitis viruses →Viral Hepatitis 病理病毒性肝炎（viral hepatitis ）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。甲型肝炎其他肝炎甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪－口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。㈠甲型肝炎病毒（HAV ）HAV 是微小RNA 病毒（Picornavirus ）科的一员。1981 年归类为肠道病毒属72 型。最近归入嗜肝RNA 病毒属（Heparnavirus ），HAV 是该属仅有的一个种。HAV 直径27~32nm ，无包膜，球形，内含单正股线状RNA 。电镜下可见空心和实心两种颗粒存在实心颗粒：成熟的病毒颗粒空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸HAV 只有1个血清型和1个抗原抗体系统。IgM 型抗体仅存在于起病后3～6个月之内，是近期感染的标志。IgG 型抗体可保存多年，是既往感染的标志。㈡乙型肝炎病毒（HBV ）HBV 是嗜肝DNA 病毒（Hepadnavirus ）科中正嗜肝DNA 病毒属的一员。乙型肝炎病人或携带者的血清中有３种颗粒：小球形颗粒：直径15 ～25nm 管形颗粒：直径22nm 、长50 ～230nm 大球形颗粒：直径42nm 大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV ）颗粒，又称Dane 颗粒。HBV 基因组又称HBV DNA 环状部分双股DNA ：全长3182bp 长的负链（L）：分S 、C、P、X区短的正链（S）乙型肝炎病毒(HBV) 基因组由一松弛环状、部分呈双链结构、长度约3.2kb 的小DNA 分子构成. 长链又称负链,代表完整的核酸序列,长度恒定; 短链又称正链,为负链全长的50% ～70%. HBV 负链含有四个开放读码框,分别为S、C、P、X基因区. P 区编码病毒DNA 聚合酶,与病毒基因组的复制、转录和包装有关; C 区有两个启始密码子,分别编码HBeAg 和HBcAg; X 区编码X蛋白(HBxAg), 该蛋白具有转录反式激活功能,可能与肝癌的发生有关; S 区由PreS1 、PreS2 和S基因组成,分别编码病毒外膜蛋白(SHBsAg 、MHBsAg 及LHBsAg). 图HBV 在肝细胞中的复制周期㈢丙型肝炎病毒（HCV ）曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。1989 年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV 。1991 年国际病毒命名委员会将HCV 归入黄病毒（Flavivirus ）科丙型肝炎病毒属。HCV 在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV 病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV 病毒样颗粒（virus-like particles ，VLPs ）。HCV VLPs ：55nm 直径的球形颗粒。包膜和表面突起核心部分：33nm 直径，核壳蛋白包被，内含单股正链RNA 基因组HCV 基因组编码区核蛋白（C）区包膜蛋白（E）区P7 蛋白区非结构（NS ）区分为NS2 、NS3 、NS4 、NS5 等区NS4 和NS5 都可分出A、B两区。非编码区5′端非编码区（5’NCR ）3 ′端非编码区（3’NCR ）编码区编码区→编码多聚蛋白前体→裂解成各种病毒蛋白C 区结构基因→编码核壳蛋白E1 、E2 区→编码包膜糖蛋白NS2-NS5 区→编码功能蛋白→非结构蛋白非编码区5’NCR 是整个基因组中最为保守的区段可作为HCV 基因诊断的靶位点3’NCR 对HCV RNA 结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能准种（quasispecies ）准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。HCV 为单股正链RNA 病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。㈣丁型肝炎病毒（HDV ）HDV 是沙粒病毒科（Arenaviridae ）δ病毒属（Deltavirus ）的成员。HDV ：球形，直径35 ～37nm 核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体包膜：嗜肝DNA 病毒表面抗原（人类为HBsAg ）HDV 是一种缺陷病毒：需有HBV 或其他嗜肝DNA 病毒（如WHV ）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。在细胞核内HDV RNA 无需HBV 的辅助能自行复制，但HDV 病毒颗粒的装配和释放需要HBV 的辅助。HDV 基因组：单股环状闭合负链RNA ，约1679bp 抗-基因组股（antigenomic strand ）：即反义股（antisense strand ），为环状正股RNA ，是存在于HDV 感染的肝细胞中与HDV 基因组互补的RNA 复制中间体。含有多个ORF ，仅抗-基因组股的ORF5 编码HDAg ，其他ORF 的功能尚不清楚。HDV 基因型HDV 存在3种基因型基因型Ⅰ：地理分布最为广泛，主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋。基因型Ⅱ：东亚地区基因型Ⅲ：南美北部我国HDV 株属于基因型ⅠⅠA 亚型：以河南株为代表ⅠB 亚型：以四川、广西株为代表HDV RNA 滚环式复制环状基因组RNA HDV 可与HBV 同时感染人体，也可以在HBV 感染的基础上引起重叠感染。当HBV 感染结束时，HDV 感染已随之结束。同时，HDV 基因复制和表达能影响HBV 基因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。㈤戊型肝炎病毒（HEV ）过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒。HEV 基因组单股正链RNA ：全长7.5kb 结构区非结构区㈥其他肝炎病毒HGV 又称GBV-C ，是1995 年在国际上新发现的病毒，也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。HGV 在人群中感染率较高，但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确，存在较大争议。GBV-C/HGV 为有包膜，单股正链RNA 病毒，属黄病毒科，直径小于100nm 。l997 年NishiZdwd 从一个输血后肝炎患者（TT ）的血清中克隆出一个500bp 的片段〔N22 ），并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为输血传播病毒（TTV ）。TTV 为无包膜的单负链环状DNA 病毒病毒体呈球形，直径为30 ～50nm 类似环状单链DNA 圆环病毒TTV 基因组长约3.8kb 非编码区：1.2kb 编码区：2.6kb 含有两个ORF ORF1→编码衣壳结构蛋白ORF2→编码非结构蛋白TTV 基因型TTV 分为6个基因型，即G1-G6 。G1 、G2 散见于世界各国，是世界范围的主要型株。日本无G3 型株，可能是地区特异性株。现至少可分类出11 种基因型。㈠甲型肝炎传染源急性期患者和亚临床感染者起病前2周到ALT 高峰期后1周为传染性最强传播途径粪－口途径是主要传播途径输血后引起甲肝较为罕见易感人群：普遍易感流行特征与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关水源、食物被污染可呈爆发流行，例如1988 年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV 污染的毛蚶引起㈡乙型肝炎传染源急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程传播途径血液传播：为最主要的传播途径。母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV 。其他如虫媒传播途径等尚未得到证实。易感人群抗HBs 阴性者均易感高危人群新生儿医务人员职业献血员流行特征世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg 阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性。㈢丙型肝炎传染源主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。血清抗HCV 阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。传播途径输血和注射途径传播密切生活接触传播性接触传播母婴传播易感人群凡未感染过HCV 者均易感高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等流行特征呈全球分布，无明显地理界限南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低我国为高发区㈣丁型肝炎传染源急性或慢性丁型肝炎患者HDV 及HBV 携带者传播途径：类似乙型肝炎血液传播日常生活接触传播性接触传播母婴垂直传播易感人群共同感染：指HBV 和HDV 同时感染，感染对象是正常人群或未受HBV 感染的人群。重叠感染：指在慢性HBV 感染的基础上感染HDV ，感染对象是已受HBV 感染的人群。流行特征全球性分布呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主㈤戊型肝炎传染源患者及隐性感染者动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV 的贮存宿主传播途径粪口传播：是主要的传播途径经胃肠道以外的传播途径以输血或注射的方式传播的可能性较少尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告易感人群未受过HEV 感染者普遍易感青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低流行病学特征主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家发达国家也有散发病例有明显的季节性，多散发于雨季后男性发病率高于女性1988~1989 年新疆戊肝大流行主要与水源污染有关。㈠甲型肝炎HAV→经口→胃肠道→血流（病毒血症）→肝脏复制→经胆汁排入肠道→经粪便排出免疫介导肝损NK 细胞CD8+T 细胞HAV 感染时肝细胞损伤也可能与凋亡有关发病机理以往认为HAV 对肝细胞有直接杀伤作用目前观点：HAV 导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主极高的慢性率是HCV 感染的一个明显特征包膜蛋白区的快速选择性变异导致准种现象的产生以及优势株群的不断转换，使得HCV 能不断地逃避宿主的免疫清除作用；导致HCV 缺陷颗粒的产生，吸收可能的中和抗体，使得HCV 复制（非缺陷）颗粒得以生存。负调节病毒复制功能HEV 在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清发病机制与甲肝相似重型肝炎发病机理细胞免疫细胞毒性T淋巴细胞（CTL ）Th 细胞体液免疫早期产生大量HBsAb ，形成免疫复合物激活补体，产生“Arthus”反应，肝细胞凋亡内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子病理解剖肝炎的典型病理改变肝细胞变性、坏死，伴不同程度的炎细胞侵润和肝细胞再生变性：Ballooning degeneration （气球样变性）Eosinophilic degeneration （嗜酸样变性）坏死：typical hepatitis --- spotty and focal necrosis （点状坏死和灶性坏死）severe hepatitis --- piecemeal necrosis （碎屑性坏死，PN ）bridging necrosis( cirrhosis) （桥形坏死，BN ）fulminant hepatitis---multi-lobular necrosis massive necrosis 慢性肝炎的程度划分轻度慢性肝炎：G1 ～2，S0 ～2 中度慢性肝炎：G3 ，S1 ～3 重度慢性肝炎：G4 ，S2 ～4 重型肝炎急性重型肝炎一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死存活肝细胞的重度变性亚急性重型肝炎新、旧不一的亚大块坏死陈旧坏死区网状纤维塌陷，胶原纤维沉积，残留肝细胞增生成