出血性疾病的定义止血功能缺陷自发性出血或出血不止出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Disorders 一、血管壁异常先天性或遗传性遗传性出血性毛细血管扩张症获得性过敏性紫癜结缔组织病感染出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Disorders 二、血小板异常血小板数量减少骨髓抑制ITP DIC 脾功能亢进血小板质量异常遗传性血小板无力症巨大血小板综合症获得性抗血小板药物出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Disorders 三、凝血异常遗传性血友病A 血友病B 其它遗传性凝血因子缺乏症获得性重症肝病Vit K 缺乏症尿毒症出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Disorders 四、抗凝及纤溶异常主要为获得性疾病肝素过量华发林过量获得性血友病毒蛇咬伤溶栓过量出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Disorders 五、复合性止血机制异常先天性或遗传性血管性血友病（von Willebrend Diseases, vWD ）获得性弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation,DIC ）血栓栓塞性疾病的定义和分类血栓形成导致血管栓塞动脉血栓与静脉血栓易栓症：指某些遗传性或获得性危险因素导致止血机制异常而发生血栓栓塞性疾病问题一？血管内皮细胞受损后在止血过程中发挥什么作用？问题二？血小板在止血过程中发挥什么作用？问题三？凝血因子的激活( 种类、合成部位、与维生素K的关系、稳定性) 凝血反应( 瀑布学说、系列性酶促反应过程、最终产物）凝血瀑布问题四？抗凝与纤维蛋白溶解机制在生理状态下如何发挥作用？抗凝系统的组成及作用AntithrombinⅢ(AT-Ⅲ) 抗凝血酶ⅢProtein C ﹠Protein S 蛋白C、蛋白S系统Tissue Factor Pathway Inhibitor （TFPI ）组织因子途径抑制物Heparin 肝素凝血与抗凝系统肝素的抗凝作用机制抗凝与纤维蛋白溶解机制纤维蛋白溶解系统组成与激活纤溶酶原与纤溶酶纤溶酶原激活物与抑制物纤维蛋白原与纤维蛋白降解产物原发性纤溶与继发性纤溶出血性疾病常用的实验室检查筛选试验－Blood Platelet Count(BPC) 血小板计数－Prothrombin Time(PT) 凝血酶原时间－Activated Part Prothrombin Time (APTT) 部分活化的凝血酶原时间－Thrombin Time(TT) 凝血酶时间－Fibrinogen(Fg) 纤维蛋白原含量凝血酶原时间PT——外源凝血因子及相关抑制物的过筛试验，监控口服抗凝治疗的主要手段。活化部分凝血活酶时间APTT——内源凝血系统筛选试验. 凝血因子VIII ：C、IX:C 、XI:C 、V:C 、VII:C 、X:C 活性——了解各因子活性。纤维蛋白原Fg——溶栓治疗监测指标之一. 常用凝血试验APTT , PT 结果的分析出血性疾病的常用实验室检查确诊试验血管异常：毛细血管镜、vWF 抗原含量血小板异常：血小板功能、血小板相关抗体(PAIg) 凝血异常：纠正试验、因子活性检测抗凝异常：AT －Ⅲ、PC 、PS 、ACA 、LA 、Ⅷ:C 抑制物纤溶异常：FDP 、D二聚体特殊实验蛋白质结构分析氨基酸测序基因分析诊断步骤1 、是否属于出血性疾病？2 、分型——血管、血小板异常，还是凝血障碍或其他疾病？3 、分类——哪一环节异常？4 、病因——先天性？获得性？常见出血性疾病的临床诊断类别 Ⅰ型Ⅱ型血管性疾病血小板疾病 凝血障碍性疾病性别 女性多见 女性多见 男性相对多见阳性家庭史较少见 罕见 多见 皮肤紫癜 常见 多见 罕见 大块瘀斑罕见 多见 可见 关节腔出血罕见 罕见 多见 内脏出血 罕见 常见 常见 月经过多 少见 多见 少见手术或外伤少见 可见 多见后渗血不止	 易栓症Thrombophilia 定义血栓形成倾向 分类遗传性获得性遗传性易栓症( 为单一凝血成分含量或活性改变所致的血栓性疾病）一、遗传性AT 缺陷症PC 缺陷症PS 缺陷症FV Leiden 异常纤维蛋白原凝血酶原G20210A 凝血酶调节蛋白遗传性易栓症二、获得性/遗传性F VIII 升高纤维蛋白原升高高同型半胱氨酸血症遗传性易栓症三、遗传可能富组氨酸糖蛋白血症肝素辅因子II 纤溶酶原tPA 缺陷症PAI-1 增多症易栓症的流行病学调查西方国家, AT 、PC 和PS 三种天然抗凝蛋白缺陷的人群检出率低于1% 。2006 年国内4家单位联合进行了遗传性易栓症人群调查，初步证实国内AT 、PC 和PS 缺乏的人群检出率分别为21.26% 、11.06% 和11.2% ，均高于西方人群。易栓症的流行病学调查天然抗凝蛋白缺陷的杂合子发生血栓的危险性比正常人高约10 倍，以AT 缺陷的危险性最高。抗凝蛋白的缺陷可能是亚洲人种最常见的遗传性易栓因素。（不少文献称在汉族DVT 患者中抗凝蛋白缺陷的检出率高达50% ，以PS 缺陷为主，与日本、韩国、泰国等亚洲国家的报道相似。）2006 年北京协和医院对近11 年来672 例静脉血栓住院病例进行回顾性分析发现，抗凝蛋白缺陷的检出率以PC 缺陷和PC 、AT 联合缺陷为主。易栓症的流行病学调查FⅤLeiden 是高加索人群中最常见的遗传性易栓缺陷，但在亚洲人群中极少见。凝血酶原20210A （由于凝血酶原第20210 位的核苷酸发生了突变G→A ，生成了异常凝血酶原）突变携带者血栓危险性升高约3倍，在西方静脉血栓患者中检出率约为6% 。而在亚洲各国人群中，除个别报道外，检出率几乎为零。由此可见，前述遗传性易栓症危险因素只能解释极少一部分易栓症患者的发病机制，有必要探索易栓症新的致病危险因素。易栓症临床特征一、以静脉血栓为主二、临床可分Ⅰ型（活性与含量平行下降）和Ⅱ型（活性下降，含量不下降）三、可有家族史四、血栓栓塞症多在50 岁前发病五、发生新生儿紫癜、皮肤坏死、DIC 体内的主要抗凝因子TFPI TF PC 系统(PC,PS,FV,TM,FIIa) FVa 、FVIIIa AT FIIa 、FXa 凝血与抗凝系统遗传性抗凝血酶缺陷症病因AT 含量、活性下降首报Egeberg （1965 ）流行病学正常人群发病率0.02% 血栓形成发病率首次DVT 1% 易栓症家族0.5%-7% 临床表现90% 患者为DVT,25% 患者有脑及内脏部位静脉血栓首次发病年龄16 岁2/3 患者发病年龄在30 岁以前,15% 患者在50 岁以后发病家系内及各家系间的发病率及临床表现严重度差异很大肝素结合位点缺陷在杂合子中并无血栓形成危险,而在纯合子中可见有早年的静脉或动脉血栓形成常染色体显性遗传AT 缺陷症实验室检测含量测定：火箭免疫电泳法，乳酸颗粒法，ELISA 功能测定：凝血酶或（FX a ）灭活活性（不加肝素）—反映RS 。肝素辅助因子活性（加肝素）—反映RS 、Hbs 综合活性用发色底物法蛋白检测：在交叉免疫电泳中，当不加肝素时，患者与正常人的AT 蛋白泳动速度均一样缓慢；加肝素时，正常人、I型、IIRS 型有完整的肝素结合位点，AT 蛋白泳动速度在第二相中加快，而IIHbs 型和IIPE 型，由于AT 结合肝素功能下降，AT 蛋白泳动速度在第二相仍缓慢。遗传性蛋白C缺陷症病因：PC 含量、活性下降首报：Griffin （1981 ）流行病学正常人群发生率1/200—1/300 （0.2%—0.4%) 血栓形成发病率首次DVT 1% 易栓症家族0.5—7% 遗传性蛋白S缺陷症病因PS 含量、活性下降Comp 等，Schwartz 等（1984 ）流行病学正常人群发生率<1% 血栓形成发病率首次DVT 1-2% 易栓症家族1-13% PS 缺陷症临床特征常染色体显性遗传DVT 和肺梗塞多见，少见于肠系膜静脉血栓年轻人血栓形成20% 伴动脉血栓形成PS 纯合子在出生后有暴发性紫癜凝血因子VIII （FVIII ）与血栓形成FVIII 功能FVIII 与疾病FVIII 升高与静脉血栓（Koster T 等，1995）FVIII:C≥150IU/dl:FVIII≤100IU/dl 增高6倍FVIII:C≥150IU/dl:FVIII≤150IU/dl 增高2.7 倍DVT 中25% 存在FVIII ：C水平≥150IU/dl FVIII 升高与静脉血栓(Kraaijenhagen RA 等，2000）一、FVIII 升高是静脉血栓栓塞症的危险因子FVIII ：C≥175IU/dl 正常对照10% 一次血栓19% 多次血栓33% 二、血栓栓塞症发病率与FVIII ：C水平呈正相关—FVIII ：C水平每增高10IU/dl 一次血栓10% 多次血栓24% 易栓症分类及其特征病因发病率% 遗传方式血栓特征血栓形成机制抗凝机制缺陷AT 缺陷2.6~8.5 AD 静脉抑制丝氨酸蛋白酶能力↓HCⅡ缺陷＜1 AD 静脉抑制凝血酶能力↓PC 缺陷2~5 AD 静脉灭活FⅤ,FⅧ能力↓PS 缺陷5~6 AD 静脉或动脉灭活FⅤ,FⅧ能力↓FV Leiden 20~60 AD 静脉FⅤ异常，不被APC 灭活纤溶减低异常纤维蛋白原0.8 AD 静脉＞动脉形成不易纤溶的异常纤维蛋白异常纤溶酶原1~2 AD,AR 静脉不能生成纤溶酶FⅫ缺陷？AD 静脉或动脉激活纤溶酶原能力↓t-PA 减低？AD 静脉不能活化纤溶酶原PAI-1 增高？AD 静脉或动脉中和降低t-PA 代谢缺陷高同型半胱氨酸5~6 AR 静脉或动脉内皮细胞中毒加速动脉硬化止血功能紊乱富组氨酸糖蛋白5~6 AD 动脉＞静脉结合纤溶酶原使之失去功能注：AD= 常染色体显性遗传AR= 常染色体隐性遗传几种主要易栓症临床表现静脉血栓病因分析易栓症的检测检测对象的选择1 50 岁前曾有过反复静脉血栓栓塞症，有血栓形成阳性家族史者应作AT 、PC 、PS 缺陷症和FVLeiden 检测以及凝血酶原G20210A 基因分析，但后者可在无获得性危险因子和家族史情况下发生血栓形成。2 新生儿发生内脏血栓、暴发性紫斑、皮肤出血性坏死时应考虑PC 、PS 或偶见AT 缺陷症。3 服用华法林抗凝治疗时发生血栓形成者应考虑PC 和PS 缺陷症。4 复发性流产三次或以上妇女应考虑抗磷脂抗体血栓形成综合征，作抗体滴度检测。5 围产期或口服避孕药、雌性素替代疗法后发生血栓形成者应考虑易栓症的检测，包括FV Leiden 等。6 遗传性易栓症在人群中的发生率。易栓症的检测检测项目实验指标选择与血栓性质有一定联系，静脉血栓主要与AT 、PC 、PS 缺陷和FVLeiden 有关，仅20%PS 缺陷症的年青人可能发生动脉血栓，所以在静脉血栓形成患者中应选择上述相关的指标，但在高同型半胱氨酸血症及抗磷脂抗体综合征中则可有动脉血栓形成和静脉血栓形成。在检测程序中应注意以下两点：①先作遗传表型测定，后作基因分析，但有些疾病目前尚缺乏有意义的遗传表型指标，则可以直接进行基因分析，譬如凝血酶原20210A 。②在检测遗传表型中，应先检测蛋白分子的活性，随后作蛋白分子抗原水平测定。解释：这是因为在AT 、PC 和PS 缺陷症中根据实验室检测结果可以将上述疾病分为Ⅰ型和Ⅱ型，无论是Ⅰ型或是Ⅱ型，其蛋白分子的功能活性均是降低的，对这类患者再进行抗原水平检测以对疾病作进一步分型：Ⅰ型者抗原和活性平行下降；Ⅱ型者抗原水平正常而活性下降。所以，先进行活性测定就有可能避免疾病的漏诊。易栓症的检测检测项目中的几点说明1. 疑为易栓