垂体瘤的治疗策略华中科技大学同济医学院协和医院神经外科 赵洪洋垂体瘤的诊断. 药物治疗和选择垂体瘤的手术治疗伽玛刀、经鼻蝶或经颅手术术后治疗垂体瘤的发生率尸检结果：15% MR：15% 有与垂体瘤相关的垂体结构改变但呈现垂体瘤临床表现的极为罕见有垂体瘤影像学的证据就需要治疗吗？无症状的垂体瘤甲状腺功能低下有血液检查证实的垂体激素增高能做垂体瘤的诊断和治疗吗？哺乳期妇女服避孕药者库兴病、肾上腺病变、食物诱发的库兴氏综合征、异位ACTH 分泌妊娠期GH 和IGF-1 会正常增高岩窦插管检测ACTH 梯度肢端肥大症的生化诊断指标GH 水平的测定基础或随意的血清GH 水平多次血清GH 平均水平OGTT 时GH 谷值GH 活性指标IGF-1 IGFBP-3 ALS GH 水平的测定GH 空腹值正常＜2.0 g/L OGTT GH 抑制试验GH 谷值＜1.0 g/L GH 不被高血糖抑制，说明垂体GH 瘤的GH 分泌调节异常及GH 瘤的自主性。IGF-1 的测定正常人血清IGF-1 水平随年龄、性别而变化，病人水平必须与相应的正常值比较。血IGF-1 水平是肢大诊断及活动性的最敏感指标判断标准：同年龄，同性别正常人水平2SD 血清IGF-1 年龄性别的特点女性比同龄男性高新生儿IGF-1 水平很低随年龄增加缓慢升高，至青春期前7 －8 岁与成年人水平接近. 男、女孩分别在13 岁和12 岁达到高峰，持续几年，18 岁后降至成年人水平20-50 岁每个年龄组（10 岁）缓慢下降，50 岁以后更低激素的特点：激素的非均一性，单体有生物活性，二聚体或多聚体以及与结合蛋白结合都没有生物活性(IGF-1,GH) 血液中IGF-1 的存在形式游离IGF-1 IGF-1 < 1% 二元复合物IGF-1 IGFBP1 、2 、4 、5 、6 <4% 三元复合物IGF-1 (150K) IGFBP-3 ALS( - 亚单位) >95% 自身抗体的存在：GH 抗体免疫测定方法的局限性：只检测有免疫活性的物质，物质的免疫活性与生物活性不完全一致药物治疗和选择泌乳素瘤多巴胺能拮抗剂：卡麦胶林（Quinagolidehe）GH 瘤：生长抑素类似物奥曲肽、兰瑞肽多巴胺能拮抗剂：混合型GH-PRL 腺瘤内分泌和妇科医生的建议至关重要肢端肥大症的药物治疗严重肢大症影响健康威胁生命患病人群以20-50岁青壮年为主上述症状和并发症进行性加重降低生活质量包括心理障碍严重影响或丧失劳动力缩短寿命。主要死因：心脑血管病和糖尿病并发症肢大症的治疗经蝶手术首选的主要治疗手段可能达到腺瘤全切除、迅速纠正GH 分泌过多侵袭性腺瘤、大腺瘤术后残瘤而GH、IGF-1 水平仍增高或再度增高手术有一定的风险药物治疗目前只能达到可逆性地控制肿瘤生长和GH 分泌，不能根治垂体瘤部分病例GH、IGF-1 不能达到正常水平安全性良好，不影响需要时改用其他治疗肢大症治疗目标消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发消除或减少GH/IGF-1 过度分泌，缓解症状、并发症纠正垂体内分泌功能，提高生活质量，降低并发症率和死亡率合理地选择治疗方法，避免和减少治疗副反应肢大症治疗目标的生化指标*控制血GH 水平：葡萄糖负荷后< 1 ug/L *控制血IGF-1 水平：降至与年龄和性别匹配的正常范围肢端肥大症治疗后GH<1ug/L：生存率与正常人接近肢端肥大症治疗后GH<1ug/L：心血管死亡率与正常人接近IGF-1 达标的意义经蝶术后病情缓解死亡率低降肢大症的治疗－首选手术治疗手术目前仍是首选的、主要的治疗手段；药物及立体定向放射治疗是手术治疗的辅助或补充治疗手术治疗的结果还不够理想，药物及立体定向放射治疗的进步正在挑战手术治疗的主导地位合理地、恰当地运用药物和立体定向放射治疗，可提高手术效果、总体治愈率，改善患者生活质量，延长寿命经蝶术后并发症回顾分析1996-2001年,108例垂体瘤患者126次经蝶手术肢大症的并发症增加手术治疗风险高血压心血管疾病糖尿病垂体功能减退脑血管疾病睡眠呼吸暂停慢性肺部疾病手术经验的重要性2005年Erturk 等报告了一组30例肢大症GH 瘤经蝶手术的结果：术后GH≤2ng/ML 的达标为33%率微腺瘤为63%、大腺瘤为15% 这一结果明显低于大多数报道。分析原因，这30例是7名不同的外科医生操作的，年平均手术0.9例／1名医生。他们的结论是手术治愈率随病人的特性（肿瘤的大小、海绵窦浸润、手术前GH 和IGF-1 水平）和外科医生的经验而不同的Lissett 等也报告了73例GH 瘤的手术治愈率为18%，认为是因由一大组医生操作的、缺少经验影响手术预后的有利因素手术对50-60%肢大症者有良好的临床预后，对预后有利因素是肿瘤越小，术后获得缓解可能性越大、微腺瘤疗效最好1 微腺瘤治愈率：80%-91% 2-3 大腺瘤治愈率：40%-52% 2-3 非侵袭性大腺瘤治愈率：60%-70% 3 侵袭性大腺瘤治愈率仅：20%-30% 3 术前GH 水平<45 ng/mL 的患者手术疗效较好1 手术医生的操作技能和经验是影响手术结果的最重要因素之一由内分泌、放射医师参加的专业诊疗小组治愈率更高手术治疗使50%－60%患者病情缓解，仍有40%－50%患者病情未能缓解手术治疗有一定的风险术前肿痛较小、GH 水平较低、高水平的专门治疗小组治愈率提高如何使手术结果更满意？为使手术的结果更满意，除了需有经验丰富的专业医生外1.术前准备充分，缩小肿瘤体积、改善肿瘤质地降低术前GH、提高手术成功率2.控制肢端肥大症并发症、改善全身状况，减少麻醉和手术风险能够达到这个目标的是“药物治疗”治疗肢大症的药物多巴胺激动剂以溴隐亭为代表(1973），高效、长效的新型制剂有更好一些的效果生长抑素类似物是目前最主要的生长激素瘤治疗药物，第一个上市的药物是兰瑞肽（索马杜林、1995年），以后是奥曲肽，目前研究开发的有多种生长激素受体阻断剂以pegvisomant 为代表（培维索孟、2003年11月上市），是控制GH 过多的症状最有效的药物临床使用的药物多巴胺激动剂溴隐亭Bromocriptine 卡麦角林Cabergoline 八氢卞喹啉Quinagolide 其它麦角乙胺、硫丙麦角林、长效溴隐亭生长抑素类似物生长激素受体拮抗剂Pegvisomant 多巴胺激动剂的疗效溴隐停：第一代多巴胺激动剂* 综合国外529例中112例（20％）血清GH 水平降至<5 μg/L; IGF-1 水平116例中12例（10％）降至正常* 文献31个研究共549例结果：10％的病例血清GH/IGF-1 达到正常新的长效高效多巴胺激动剂，非麦角类的Quinagolide 和麦角衍生物Cabergoline，文献报告20％病例GH/IGF-1 达到正常1. 对血清PRL 水平也升高的GH/IGF-1 混合性腺瘤、且较少活动性的GH/IGF-1 轻中度增高（IGF-1<750 μg/L）比平均反应率高1/3 2.通常需要较高剂量，是治疗PRL 瘤的2-4倍生长抑素类似物术前治疗的收益缩小垂体肿瘤的体积降低GH 及IGF-1 的水平控制GH 瘤引起的并发症生长抑素类似物术前治疗显著缩小肿瘤体积奥曲肽术前治疗有利于提高术后达标率索马杜林治疗提高肢大症垂体手术效果Prof. Stefan Zgliczynski 60 例肢大症随机分为术前LAN/3 个月及不用药组各30例LAN 组术后GH 正常22/30 73% 不用药组术后GH 正常13/30 43% P <0.01 结论：手术前必须用LAN 治疗效果才好术前使用索马杜林的价值最近我国广州中山医院神经外科毛志刚、王海军在欧洲内分泌杂志发表了98例新诊断的肢大症大腺瘤术前应用索马杜林予治疗16周前瞻性研究的结果1. 98例随机分为术前用药组与直接手术组各49例，手术后16周治愈率术前用药组24/49例、治愈率49% 直接手术组9/49例、治愈率18.4% 2. 术前用药组16 W 后肿瘤全部有缩小49人中的42人缩小>20%（占85.7%）其中治愈的病例缩小45 ±18% 未治愈的病例缩小21 ±15% 15例肢大症LAN 治疗12周GH/IGF-I 水平（M±SD ng /ml ) 时间0 W 2W 6W 12W GH 50.03±61.89 22.43±32.79* 21.01±30.04* 4.32±40.67* IGF-I 736.19±455.83 ——400.04±319.78* 382.32±366.83* * 与0 W 比较P<0.05 肢大症索马杜林治疗后关节软骨增厚的可逆性治疗前关节软骨厚度比正常对照组厚（P<0.01) LAN 治疗12月，11例GH,IGF-1 正常，1例未达标的关节也缩小，所有被检查关节软骨厚度减少（P<0.01) ，以非负重关节的右肩关节软骨厚度最明显（37.4±4.4％）关节软骨厚度减少比例：右膝18±6.1％，左膝19.3±4.4％，右跟腱16.5±4.2％，左跟腱13.7±5.5％生长激素受体拮抗剂Pegvisomant 是近年出现的新一类肢大症治疗药，是GH 类似物，是将对GH 生物活性有重要作用的第120位的甘氨酸被替成赖氨酸及另外8个氨基酸残基的改变成为GH 类似物、并PEC 化而延长了在循环中半寿期及减少肾的清除而增进临床有效性，是高度选择性的GH 受体拮抗剂、阻断GH 的作用，是目前最有效的阻断GH 作用的药物肢端肥大症的治疗方案（2000年5月全球68位专家肢大讨论会）确定活动性肢大症外科手术生长抑素类控制未缓解未控制控制生长抑素类似物维持生长抑素类似物多巴胺激动剂未控制控制放射治疗再次手术控制未控制未控制控制等待药物治疗GH 受体拮抗剂随诊垂体瘤手术方式的选择医生应客观全面地介绍各种手术的利弊特别尊重家属和患者的选择对生育前的青年和老年患者手术应慎重对有手术适应证的患者经蝶手术：肿瘤主体位于鞍内或向蝶窦侵犯，鞍上肿瘤不呈哑铃型，肿瘤最狭处>1 cm 禁忌：全身情况不允许鼻咽及鼻旁窦各种炎症肿瘤呈哑铃型且主体位于鞍上肿瘤最狭处<1 cm 对有手术适应证的患者经颅手术：各种大小和不同类型的肿瘤伽玛刀：垂体微腺瘤可作为首选，手术后残余肿瘤的补充治疗禁忌：巨大垂体瘤，视交叉辨识不清者，肿瘤卒中血肿较大者术后治疗尿崩：早期用垂体后叶素，长期用弥凝片水电解质紊乱：术后电解质监测，注意脑性盐耗综合征与SIADH 的鉴别和治疗，注意预防桥小脑髓鞘溶解综和征激素替代治疗：激素水平的监测，先补充糖皮质激素再补充甲状腺激素、性激素Thank you 我们清楚，手术治疗目标是恢复正常GH 分泌和IGF-1 水平，解除肿瘤压迫，改善相关神经症状，缓解活动性肢端肥大症的并发症，保留垂体功能，恢复肿瘤引起的内分泌功能地下，防止肿瘤复发，获取组织标本进行病理和科学研究。因此，手术治疗基本上是肢端肥大症治疗的首选。手术治疗同样具有一定的风险。1.如手术者的手术经验和技能直接影响手术成功率，技术精湛，资深经验丰富的医生手术成功率更高。2.麻醉也存在一定的风险3.术后出现垂体功能的减退（有研究证实术后垂体功能减退发生率约3%) 4.术后视觉损伤危险5.神经功能损伤的危险虽然手术治疗是首选，但手术并不能为所有患者带来收益，手术对下列三种人群带来更多收益。1.对于肿瘤越小，术后获得缓解的可能性越大。Bevan et al:71