纯化水系统验证验证的由来为什么要验证? 验证发展的背景：（1）抽样检验的应用抽样检验：通过样本，推断整体。抽样检验是数理统计的分支，它用尽量少的样本尽可能反映全部产品的质量。验证发展的背景：抽样检验的统计理论：1 ）抽样方案是对总体质量要求设计出来的。2 ）样本质量标准（不合格品率）不一定等于总体的质量标准（不合格品率）。3 ）抽样检验不能保证接收批中的产品都是合格的。验证发展的背景：美国国家军用标准：MIL-STD-105 MIL-STD: Military standard 缩写MIL-STD-105A ：1950 定为美国国家军用标准MIL-STD-105B ：1958 修订MIL-STD-105C ：1961 修订MIL-STD-105D ：1963 修订MIL-STD-105E ：1989 年发布的第五个版本验证发展的背景：样品抽样检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按USP( 美国药典)和USP-NF （国家处方集）的要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。验证发展的背景：FDA 的观点：一个科学的、庞大的抽样计划，通过扩大抽样检查的办法可以实现保证药品质量的目标，验证发展的背景：FDA 面临新的挑战- 样品是否有代表性- 抽样检验不可能发现药品生产中的污染/ 混淆- 低剂量高活性药物的混合是否均匀- 无菌药物的灭菌是否有效……验证发展的背景：抽样检验的困境：抽查批号的产品、其相应的原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，抽样和检验方法方面毫无问题。但FDA 查不到所采用的工艺能始终如一地生产出符合规定质量标准产品的证据。验证发展的背景：FDA 官员的感慨：“我们这些药政管理的官员，经历了许多年的经验和教训之后终于明白，我们在制订法规过程中并没真正研究过工艺过程的本身，……我们以往的立足点是在质量检验上，而不是在质量保证上”。验证发展的背景：FDA 的结论：“工艺验证应当是我们的立足点。”产品质量是生产出来的，不是靠检验来的。验证阶段水系统的性能验证第一阶段(几天) 密集取样/测试,系统所有方面,短期第二阶段(几周) 较密集取样/测试,轮换取样,建立日常监测计划第三阶段(几月) 继续日常检测,通常至少12个月变更控制第三阶段水一般能用于生产定期回顾水监测结果/趋势已有水系统的验证回顾性验证回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控回顾的主要内容：整个系统的设计和构造运行规程（运行、清洁、消毒、维护）偏差处理取样计划培训文件的完整性应该制订取样规程应确保样品的完整性取样培训取样点取样量取样容器取样标签样品的储存和运输送抵实验室检测的开始时间按生产产品的类型设计系统具备自行消毒的加温和保温水系统是循环的方法确认化学检测微生物检测检测方法培养基类型培养时间和温度控制菌和标志性的微生物企业必须制订检测标准验证用户要求( URS) 设计确认( DQ) 安装确认( IQ) 运行确认( OQ) 性能确认( PQ) 用户要求User Requirement Specification 设计确认Design Qualification 设计确认 设计确认: 1 、用户要求 设计确认: 1 、用户要求设计确认: 1 、用户要求设计确认 储罐容积材质压力（设计压力、夹套设计压力）运行温度和设计温度保温温度纯水进口和纯水出口位置内外抛光标准垂直放置……氮气最终滤器型号材质内芯/盖子/连接口支撑/ 排水膜O 型圈过滤精度……安装确认 Installation Qualification 安装确认：1 、目的建立客观证据证明新安装的纯水系统符合设计要求。确认设备开机运行前的关键信息包括到货情况、文件资料、身份识别、安装环境、备品备件、以及保修信息等，并进行设备组装与安装，确保设备的接收与安装正确。安装确认：2 、验证对象描述该纯水系统包括纯水储罐（含夹套），可以加热和冷却储罐中的水以保持水温；有必要的仪表和卫生泵保障循环供水。纯水主要生产区和实验室使用，主要用于配料和最终淋洗设备。纯水循环管路上的使用点都是合格的使用点。安装确认：3 、验证纯水系统范围该验证是对新安装的纯水储存和分配系统的首次确认。本验证属于前验证。安装确认：4 、验证文件仪器主要部件备件/配件图纸预防性维修运行记录/记录/程序操作手册使用准备( 清洁/ 钝化) 环境, 健康, 安全安装确认：4 、验证文件（续）公用设施材质润滑剂警报和控制环境条件仪器运行记录/记录/程序运行确认 Operational Qualification 1、目的2 、验证对象描述3 、验证纯水系统范围4 、关键工艺参数5 、操作规程6 、测试记录运行确认：1 、目的建立完整的一套文件用以确认纯水系统能在预定的范围内正常运行。DQ 设定的…IQ 安装的…运行确认：2 、验证对象描述3 、验证纯水系统范围参照DQ/IQ 中的描述。运行确认：4 、关键工艺参数流量压力系统消毒参数流量循环系统循环泵的下游，流量保证6 m3/hr 流速1~1.5m/s 压力储罐压力应保持5~8.5psi 的正压纯水循环系统在正常运行和排水时泵压应保持2.5 ~5bar. 系统消毒参数日常热水消毒（自净）参数：消毒频率：每周一次循环系统80 ℃水温至少保持4小时运行确认：5 、操作规程运行确认：6 、测试记录日常消毒警报互锁测试系统温度流量系统压力储罐水位控制运行模式测试日常消毒消毒方式：高温和臭氧等。目的测试条件和取样计划测试方法可接受标准原始数据仪器校验高温消毒FDA ：“高纯水系统检查指南”：＜80 ℃的热水循环系统可视作自净系统。臭氧消毒流程图性能确认Performance Qualification 1、目的2 、验证对象描述3 、验证范围4 、关键工艺参数5 、总测试记录性能确认1、目的2 、验证对象描述参照DQ/IQ/OQ 中的描述。性能确认：3、验证纯水系统范围 纯水系统的取样点的选择性能确认：3、验证纯水系统范围 性能确认：3、验证纯水系统范围性能确认：3、验证纯水系统范围 性能确认：4、关键工艺参数流速：循环系统流速：1 ~ 1.5m/s 流量：6 m3/hr 压力：储水罐：保持正压5 ~ 8.5 psig 循环水系统：泵保持2.5 ~ 5 bar 电导率：≤1.3 um/ cm 25℃消毒参数：纯水储存和分配系统，80 ℃保温4 小时，每周一次。验证测试项目验证测试频率性能确认附件纯水系统取样离线测试原始数据消毒过程操作记录关键工艺参数记录在线测试数据微生物数据排序及百分率计算警戒水平和纠偏限度的制订警戒限度根据验证和日常运行数据进行统计学处理设置纠偏限度一般遵循USP 的建议- 饮用水：500CFU/mL - 纯化水：100CFU/mL - 注射用水：10CFU/100mL 水系统的微生物水质标准必须建立警戒水平和纠偏限度警戒水平和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，只用于系统的监控警戒水平和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内超出警戒水平和纠偏限度并不一定意味已危及产品质量微生物警戒限起始警戒限：PQ 测试中收集的数据来确定纯水系统的微生物警戒限。数据来源：微生物测试数据从PQ 测试取样离线测试中获取。理论依据：新安装的纯水系统的警戒限将在初次取样的基础上进行计算。警戒水平和行动水平制药用水为什么要建立为什么要建立微生物警戒水平和行动水平？微生物检验的滞后性“过程控制标准”比“限度标准”可以更加有效的监控水系统警戒水平和行动水平USP24 版：任何制药用水所建立的微生物警戒水平和行动水平与所选用的监测方法二者是不可分割的整体。谢谢FDA 工艺用水验证阶段验证阶段周期取样/检测目的1 4周2次/使用点完成后形成SOP 2 4周同上按照SOP 执行时,水系统可以制备出符合规定的水质. 3 一年纯化水: 一次/周. 注射用水: 一次/天一次/周入水质量发生变化时,对系统和出水水质无影响DQ/PQ 取样测试细菌总数/霉菌和酵母菌总数/ 大肠菌群/内毒素微生物项目OQ 在线测试电导率/温度/压力/流速/流量/TOC 物理项目DQ/IQ 取样测试《中国药典》或《美国药典》化学项目决定因素测试方法测试项目测试类别四周每个工作日细菌总数/霉菌和酵母菌总数/ 大肠菌群/内毒素微生物项目4周连续监测电导率/温度/压力/流速/流量/TOC 物理项目第一周前3天第二、三周第1天第四周最后1天《中国药典》或《美国药典》化学项目测试频率测试项目测试类别生产用水关键参数的设置Design condition 设计条件Normal operating range 正常运行范围Allowable operating range 允许运行范围电导率＜0.5μs/cm 电导率＜1.3μs/cm 电导率＜1.1μs/cm Alert limit 警戒限度Action limit 行动限度2、设计标准(1) 系统概述纯水储存在纯水储罐中（常温，20 ~ 25 ℃），并有X个循环泵进行水循环，系统中共有X个回路。(2) 系统主要部件储罐（带夹套），循环泵，零死角阀，警报器，氮气系统，温度变送器，流量变送器，液位变送器，喷林球（固定，每个循环管路一个），液位开关和数据记录仪。1、目的2 、验证对象描述3 、验证范围4 、验证文件5 、验证测试记录6 、附录功能性测试TREC001 记录仪校验LL001 液位开关功能性测试PSV001 减压阀功能性测试T001 温度计校验F002 流量计功能性测试P001 压力表填写者/日期校验状态仪器编号仪器名称填写者/日期存放地点版本号/日期文件编号文件标题填写者/日期版本号/日期文件编号文件标题1、性能确认包括纯水制备系统和储存及分配系统，共有XX 个取样点2 、检测取样点分布于储存和分配系统中。有XX 个取样点在纯水制备系统中，3 、根据中国药典2005 版，测试以下项目：制备单元分配单元饮用水沙滤过滤器软化器活性碳过滤器R/O 膜纯水储罐UV 过滤器低于0.00005% 重金属低于1mg/100ml 不挥发物符合要求易氧化物符合要求二氧化碳低于0.00003% 氨低于0.000002% 亚硝酸盐低于0.000006% 硝酸盐符合要求钙盐符合要求硫酸盐符合要求氯化物符合要求酸碱度《中国药典》2005 年版要求：≤1.3 um/ cm 25℃( 符合USP ) 电导率不得检出大肠菌群≤100 个/10000 ml 需氧菌总数限度标准测试项目低于0.00005% 重金属低于1mg/100ml 不挥发物符合要求易氧化物符合要求二氧化碳低于0.00003% 氨低于0.000002% 亚硝酸盐低于0.000006% 硝酸盐符合要求钙盐符合要求硫酸盐符合要求氯化物符合要求酸碱度《中国药典》2005 年版要求：* * 企业供应商/企业企业企业安装运行性能IQ OQ PQ 购买前使用前使用后维护OQ PQ DQ URS 设计用户要求1 2 3 4 中国、美国和欧盟药典纯化水、注射用水部分指标中国药典美国药典欧盟药典微生物＜100cfu/ml ……内毒素不控制总有机碳：（TOC ）＜0.5mg/l 微生物＜100cfu/ml 电导率＜1.3μs/cm 内毒素＜0.25EU/ml 总有机碳同美国微生物同美国电导率＜1.3μs/cm 1、纯化水中国