镇静催眠药（sedative-hypnotics ）镇静药（sedative ）—凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使病人由兴奋、激动和躁动转为安静的药物催眠药(hypnotics) ------ 凡能引起近似生理睡眠的药物对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本质区别小剂量催眠药——镇静作用大剂量镇静药——催眠效果镇静催眠药按化学结构分为:苯二氮卓类巴比妥类其它镇静催眠药巴比妥类—中枢非特异性药。随剂量增加产生镇静（小）、催眠（中）、抗惊厥和麻醉（大）、延脑麻痹（过），呼吸抑制，循环衰竭死亡。曾认为是镇静催眠药一般作用规律苯二氮类—中枢性特异性药（BZ 受体），速效、高效、安全。取代了巴比妥类传统镇静催眠药，为镇静催眠药和抗焦虑药首选；很大剂量无麻醉。常用镇静催眠药分类及代表药一、苯二氮类：地西泮、氟西泮、三唑仑、艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、 	 		 H1- 受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）一、睡眠的生理意义醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑，高效率足够的睡眠——使机体恢复疲劳，休整生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能二、睡眠时相及药物作用特点正相睡眠入睡开始，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，非快动眼睡眠,为其中3、4级亦称“慢波睡眠”。此时呼吸平稳，心率↓，BP ↓，代谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，此时眼球不作转动。随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70~100 分钟；异相睡眠快动眼睡眠此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，快波睡眠。其主要表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰. 在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5 次正相睡眠（慢波）：肌肉组织休整，恢复体力疲劳异相睡眠（快波）：神经系统发育、记忆、恢复脑疲劳常用镇静催眠药都不同程度抑制快波睡眠，影响记忆和学习。巴比妥类：长期应用，停药后快波反跳延长，病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐；呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮类：影响较小，故为首选。焦虑焦虑是很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。引起焦虑包括两大因素（心理性、躯体性）。其表现：紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）第一节苯二氮类*** 60 年代用于临床，现临床常用有20 多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。药理作用与临床应用1 ．抗焦虑小于镇静剂量，选择性抑制边缘系统有关。焦虑症：常选用地西泮、阿普唑仑及三唑仑。间歇性严重焦虑：选用中效类药物，如硝西泮和奥沙西泮及短效类药物如三唑仑等。持续性焦虑状态：宜选用长效类药物，如地西泮和氟西泮。2．镇静和催眠小剂量表现镇静作用较大剂量产生催眠作用：缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。优于巴比妥类①对快波睡眠影响小，停药后恶梦发生少②治疗指数高，对呼吸影响小，不引起麻  醉，安全范围大；③对肝药酶几无诱导作用④依赖性、戒断症状轻。临床上用于失眠、麻醉前给药（心脏电击复律或内窥镜检查前给药多用地西泮静脉注射）。3．抗惊厥和抗癫痫BZ 均有抗惊厥作用，通过抑制病灶的放电向周围皮质及皮质下扩散终止或减轻发作。其作用机制与促进GABA 的功能有关。地西泮和三唑仑的作用比较明显，惊厥:常用于子痫、破伤风、小儿高热等所致。地西泮是目前癫痫持续状态的首选药硝西泮和氯硝西泮用于其它类型的癫痫发作。4．中枢性肌肉松弛作用较强的肌松、降低肌张力作用。缓解大脑麻痹患者的肌肉强直。肌松作用：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递。大剂量阻断神经肌肉接头。治疗:  脑血管意外、脊髓劳损等引起的肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛。作用机制通过增强中枢γ- 氨基丁酸(GABA) 的抑制性作用BZ 类：中枢各个水平增强GABA 能的抑制作用，包括脊髓，下丘脑，海马，黑质，小脑皮质和大脑皮质。抗焦虑：低剂量抑制边缘系统中海马和杏仁核神经 元电活动的发放和传递。镇静催眠:与脑干核团内受体作用的结果。抗惊厥、抗癫痫：促进中枢抑制性递质GABA 的功能中枢性肌肉松弛：地西泮在小剂量时抑制脑干网状 结构下行系统对神经元的易化作用，较大 剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑 制多突触反射BZ 抑制腺苷的摄取，导致内源性神经抑制剂作用增强；抑制GABA 非依赖性Ca2+ 内流；抑制钙依赖性神经递质释放和河豚毒素敏感性Na+ 通道。不良反应安全范围大，毒性低；短期无明显不良反应。催眠剂量：致眩晕、困倦，头昏，乏力和精细 运动不协调等。10 倍治疗量：仅引起嗜睡大剂量：致共济失调，运动功能障碍，言语含 糊不清，甚至昏迷和呼吸抑制。静脉注射：过快心血管和呼吸抑制作用。长期服用：耐受性、依赖性和成瘾性。停药戒断症状：失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、震颤等，比巴比妥类轻。饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性老年患者、肝肾功能不全、驾驶员、高空作业、青光眼及重症肌无力者慎用。苯二氮类的代谢（*= 活性代谢物）S ：t1/2<6 小时；I：t1/2=6~24 小时；L：t1/2>24 小时常用制剂及特点地西泮（diazepam, 安定）口服吸收快，t1/2 长，代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam ，舒乐安定）口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h ，副作用少，临床 使用较多。氟西泮（flurazepam ，氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用 于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三唑仑（triazolam ，三唑安定）作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性 失眠等。口服吸收快、全，三唑仑最快。BZ 与蛋白结合率较高，脂溶性很高，迅速分布于脑组织，再分布而蓄积于脂肪和肌组织，故中枢抑制作用出现快且维持时间短。主要经肝药酶代谢，但其主要活性代谢产物t1/2 却明显延长。连续应用长效药物，要防止药物及代谢物在体内蓄积。BZ 代谢产物最终与葡糖醛酸结合为无活性产物，由肾排出。第二节巴比妥类属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。苯二氮类在镇静催眠药中取而代之。常用制剂：苯巴比妥（phenobarbital, Luminal 鲁米那）长、慢效类异戊巴比妥（amobarbital ，Amytal 阿米妥）中效类司可巴比妥（secobarbital ，Seconal 速可眠）短效、快效类硫喷妥（thiopental ）超短效，起效快（静脉麻醉药）作用机制增强中枢GABA 功能巴比妥类可激动GABAA 受体，增加Cl- 内流，在无GABA 时也能直接增加Cl- 内流。巴比妥类作用机制与苯二氮卓类药物有如下不同：①巴比妥类只需α和β亚单位而不需γ亚单位；②巴比妥类通过延长Cl- 通道开放时间而增强Cl- 内流，苯二氮卓类则通过增加Cl- 通道开放频率而增强Cl- 内流。麻醉剂量抑制电压依赖性Na+ 和K+ 通道，抑制神经元高频放电。减弱或阻断谷氨酸作用于受体后去极化导致的兴奋性反应。药动学弱酸性药物。口服或注射易吸收，分布各组织、体液中。易入胎盘分布到胎儿体内。影响因素：药物脂溶性和体液pH 值。硫喷妥钠：脂溶性高，体液pH 低时离子型少，易 过血脑屏障，iv 立即生效苯巴比妥：脂溶性低，体液pH 高时离子型增多，  不易过血脑屏障，iv15min 有效清除方式：肝微粒体酶代谢和肾排泄。肝代谢：戊巴比妥和硫喷妥，作用时间短；肝代谢和肾排泄：苯巴比妥，肾小管重吸收，时间长作用特点普遍性中枢抑制药随剂量增加，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉作用。10 倍催眠量时，可抑制呼吸，麻痹死亡明显抑制FWS  停药反跳（困难）肝药酶诱导与其他药物相互作用安全范围小易产生耐受性和依赖性久用可成瘾作用和用途1：镇静：催眠量的1/4 ～1/3 2 ：催眠：减少FWS 引起非生理性睡眠易产生耐受性和依赖性诱导肝药酶活性不良反应多见故已不作为镇静催眠药常规使用时间3 ：抗惊厥（＞催眠量）：危重患者采用生 效快的异戊巴比妥钠盐。4：抗癫痫:强直痉挛性发作和部分性癫痫 发作（苯巴比妥）。5 ：静脉麻醉及麻醉前给药：硫喷妥钠 偶而用于小手术或内窥镜检查6. 增强中枢抑制药的作用。 预防新生儿脑核性黄疸不良反应催眠剂量：后遗效应：困倦、头昏、嗜睡等中等剂量：可轻度抑制呼吸中枢。长期应用：(苯巴比妥)增高肝药酶活性耐受性、依赖性和成瘾性。加速肝药酶代谢依赖药物的代谢。慎用：肝肾功能不良禁用：严重肺功能不全，支气管哮喘和颅脑损 伤所致的呼吸抑制等。急性中毒和解救10 倍催眠剂量：中毒15~20 倍催眠剂量：严重中毒，表现为深度昏迷、  瞳孔散大、呼吸抑制、血压下降、  甚至呼吸循环衰竭。对症疗法：维持呼吸和循环功能催吐、洗胃和导泻：排除毒物碱化血、尿液：碳酸氢钠或乳酸钠呼吸中枢兴奋药：血液透析：第三节其它镇静催眠药水合氯醛chloral hydrate * 作用温和，不缩短FWS 睡眠。顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳者。大剂量抗惊厥肠胃道有刺激性，禁用消化性溃疡患者。小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）：直肠给药吸收迅速，可减少刺激反应。15 分钟起效，维持6-8h  醒后无后遗作用。佐匹克隆为环吡咯酮类催眠药与BZ 相比具有高效、低毒、成瘾性小的特点。该药通过激动BZ 受体，增强GABA 抑制作用，缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，对记忆功能几乎无影响；催眠：延长SWS 时相，对FWS 时相无明显作用。有抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。唑吡坦咪唑吡啶类催眠药作用于BZ1 （ω1 ）亚型，增加GABA 对GABAA 受体的亲和性，导致Cl- 通道开放。只作用于BZ1 亚型，对BZ2 亚型亲和力很低。小脑主要为BZ1 亚型，大脑皮质两种亚型共存，而脊髓只有BZ2 亚型唑吡坦：镇静催眠，无肌肉松弛和抗癫痫作用治疗失眠症：作用快，缩短入睡时间，延长睡眠时间，减少做梦和觉醒次数，不破坏睡眠周期，类似于生理状态。主要用于原发性失眠症和精神分裂症、躁狂或抑郁等引起的睡眠障碍。扎来普隆zaleplon 本品类似于唑吡坦，作用于BZ1  主要用于成年人及老年人失眠的短效治疗主要不良反应为头痛、嗜睡、眩晕。其成瘾性比苯二氮卓类药物弱，但仍然应予注意。卓艹* * 艹卓卓艹卓艹Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology  2000 Thieme Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology  2000 Thieme Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology  2000 Thieme Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology  2000 Thieme Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology  2000 Thieme Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology  2000 Thieme 卓廿Cl- Cl- 通道GABAA 受体-Cl- 通道复合物示意图BZ + BZ 受体（结合）GABA+GABAA 受体易化（结合）Cl- 通道开放（频率增加，Cl- 内流）神经细胞膜超极化，使兴奋性下降（中枢抑制性突触传递加强）Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology  2000 Thieme Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology  2000 Thieme 艹卓