药物同体积基质的重量＝纯基质栓重量G －（含药栓重量M －栓中的含药量W ）∴已知置换值, 则制备每粒栓剂所需基质的理论用量X 为: 新基质的各种药物置换值f′计算1. 新基质对可可豆脂的置换值（F ）: 取新基质制成空白栓称重为G 新；取可可豆脂置同一栓模中制成空白栓称重为G 可；则 p335  四逆汤栓每粒四逆汤栓：已知：W=0.96g M=2.72g f ＝1.5576 根据得：空白半合成脂肪酸酯基质栓模重G 新=0.96/1.5576+(2.72-0.96) =2.3673g 假设纯可可豆脂栓模模重2.0g 根据新基质半合成脂肪酸甘油酯对可可豆脂的置换值为：F ＝2.3763 ／2 ＝1.19 二、双层栓、中空栓的制法（一）双层栓：特点：在同一栓剂中将两种药物分开制备模具：圆锥型内模＋外套制法：先在外套加入基质、待凝固后将内模取出，再将药物倾入内模层；（二）中空栓:  特点：药物与基质分开避免相互作用及药物在栓剂表面发生的变化；可制缓释控释药物。模具：中空栓壳制法：先将栓壳灌入药物基质、冷却后拔出中空钢管，在中空部位加入药物，再在中空尾处用基质封口。第四节 栓剂的质量评价与包装贮存一、质量评定 1. 外观 2. 重量差异 3. 熔点测定 4. 融变时限 5. 变形试验 6. 药物溶出度与吸收试验二、包装贮存注意事项1.  颗与颗之间隔开；2.  免受挤压；3.  密封，25℃以下存放；4.  贮存时间不宜太长、易酸败、霉变。复习与思考1. 基质因素影响栓剂疗效，在制备栓剂时应如何考虑基质与药物之间的关系？2. 全身吸收的栓剂是那种? 吸收途径( 部位) 的特点? 3. 栓剂基质的类别? 其中常用的是哪一类? 半合成脂肪酸酯和混合脂肪酸酯的共同特点和不同特点? 4. 栓剂的制备中常采用何种方法, 制备中应注意那些问题?( 药物剂量、选用基质及润滑剂、操作过程等）5. 置换值的意义, 置换值计算? 新基质的药物置换值应如何换算?  本章完第十一章栓剂本章学习目的和要求：1. 掌握栓剂的含义、特点、与药物吸收的途径和影响吸收的因素2. 掌握热熔法制备的工艺过程、操作要点、置换值的含义3. 熟悉常用栓剂的基质种类、性质、栓剂的质量要求4. 了解栓剂的发展简况、包装贮存的要求第一节概述一、含义、种类：（一）含义：药物和基质混合制成的直肠、腔道塞入的一种固体剂型( 二）种类与形状: 1. 肛门栓鱼雷形状, 前大后小，如扑热息痛栓 2. 阴道栓：球形、卵形、鸭嘴形，如洗必泰栓二、拴剂的作用特点：（一）局部作用特点：在腔道起治疗作用。化痔栓—内痔；甘油栓—便秘；蛇床子阴道栓—阴道炎：（二）全身作用特点：由腔道（肛门栓）经直肠粘膜吸收进入体循环，特点：1 ．药物不受胃肠pH 或酶的破坏；2 ．胃肠道有刺激的药物宜制成栓剂；3 ．药物直肠吸收，50 －70 ％不受肝脏首过作用而被破坏；4 ．直肠吸收比口服干扰因素少；5. 适宜不能吞服、幼儿、呕吐患者。三、栓剂吸收途径与影响吸收因素（一）吸收途径—直肠静脉1 ．塞入肛门2cm 处吸收：经直肠下静脉和肛门静脉，再经髂内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉，而进入大循环；2. 塞入肛门6cm 深处吸收：经直肠上静脉到门- 肝系统，经肝脏代谢进入大循环；3 ．直肠淋巴系统吸收大循环 4 ．阴道栓直接进入大循环( 二) 影响药物直肠吸收的因素 1. 生理因素：（1 ）空直肠的吸收大: 常排便或灌肠后使用；（2 ）直肠粘膜pH 值（7.4) 与被溶解药物的量；（3 ）病理状况降低吸收（4 ）在肠道保留时间长吸收好 2. 药物因素（1 ）溶解度: 好的吸收溶解后的脂溶性和水溶性药物均有; 不溶解药物应制成可溶性药物. （2 ）不溶性药物的粒径: <1nm 可透过脂质膜; （3 ）脂溶性与解离度：非解离性（分子型）药物吸收好3. 基质因素药物在油水两相间的分配系数（直肠分泌液为水相）（1 ）油相基质对脂溶性药物释放阻力大（2 ）水相基质对水溶性药物释放阻力大（3 ）适当浓度表面活性剂有助于药物释放; 但高浓度形成胶团会阻碍药物吸收四、栓剂中药物剂量与规格剂量：为口服剂量的1.5 －2 倍规格：肛门栓：2g ／颗／成人;  阴道栓：2 －5g 五、拴剂的质量要求1 ．含定量药物2 ．有硬度和韧性（便于塞入）3 ．常温坚硬、进腔道后融化4 ．无刺激第二节栓剂的基质一、栓剂基质的要求1. 熔点与凝固点之差较小 2. 具有湿润、乳化性质，吸水好，释放快，油脂性基质酸值0.2 以下、皂化值200 －245 ；碘值低于73. 常温下坚硬韧性、体内熔化 二、基质的种类油脂性基质可可豆脂香果脂半合成脂肪酸甘油酯类 包括：半合成椰油酯混合脂肪酸甘油酯硬脂酸丙二醇酯 半合成脂肪酸酯 氢化植物油水溶性基质甘油明胶聚乙二醇类麦泽52  吐温61 （一）油脂性基质1.  可可豆脂（1 ）熔点29 －34℃,25℃软化（2 ）同质多晶型：α、γ晶型不稳定, β晶型稳定但高温破坏, 异构化使熔点降低；故宜缓慢升温溶解2 ／3 时停止加热, 余热熔化剩余部分；(3) 易酸败、软化（4 ）酸值、碘值较高，故不稳定 2. 半合成脂肪酸甘油酯类共同特点：（1 ）12 －18C 饱和混合脂肪酸甘油酯抗热性好; （2 ）常温固体、腔道内很快融化（3 ）乳化水份能力强（4 ）稳定, 碘值、过氧化值、酸值低（5 ）生物利用度高（1 ）半合成椰子油: 四种不同熔点规格，最常用的为36 型（35 －37℃) (2) 半合成脂肪酸酯四种不同熔点规格，最常用的为34 型（33 －35℃), 非稳定型A 型在贮存过程中转变为稳定的B 型后溶点上升2 －3℃，因此，原始基质熔点应控制在34 －35℃. （3 ）混合脂肪酸甘油酯：四种不同熔点规格，最常用的为36 型（35 －37℃) （4 ）硬脂酸丙二醇酯：熔点：36 －38℃；(5) 氢化植物油: 植物油氢化制得, 氢化不完全, 仍含不饱和脂肪酸, 故熔距较长, 抗热性差稳定性差. 可加植物油或蜡调节熔点加表面活性剂可改善释药性.  半合成脂肪酸甘油酯类与可可脂比较可可脂脂肪酸甘油酯类天然脂肪酸甘油酯半合成植物脂肪酸甘油酯熔点与凝固点相差大熔点与凝固点相差分散小、药物易沉淀均匀不易沉淀多晶型,36℃以下加热70℃加热不影响凝固点熔点降低乳化力和吸水力差乳化力吸水力强酸值碘值高、不稳定酸值碘值低、稳定易变质不变质硬度较低挤压变形硬度较高不易变形外表粘外表不粘药物释放差药物释放好 （二）水溶性与亲水性基质1. 甘油明胶常配（g/g ）：甘油65 ％±5 ％、水10 ％、明胶25 －30 ％；常用于：阴道栓基质特点: ●易吸水、易失水●有弹性不易折断●不是在体温时熔融，而是缓缓溶解于分泌物中●鞣酸、重金属不能用该基质●甘油具有增塑、保湿、固化作用●易长霉需加防腐剂 制法：将明胶加至甘油、水( 或药）的混合物中、吸水至明胶溶胀、水浴加热至明胶溶解（再加药)  2 ．聚乙二醇PEG 不同聚合度、分子量、物理性状呈不同规格：PEG200 、PEG400 、PEG600 、—液体；PEG1000—半固体；PEG2000 、PEG4000 、PEG6000—固体常配：PEG1000 96 ％、PEG4000 4 ％形成低熔点基质。  特点：1. 吸湿性强使栓剂受潮变形和直肠粘膜刺激；2. 可用不同比例得到不同熔点及释药度3.  卖泽52 S-40 orMyrj52 特点：固体、水醇均溶解 熔点46 －57 ℃  生物利用度好4. 吐温61 特点: 可塑性固体 熔点35-39 ℃ 形成水包油乳剂基质 第三节栓剂的制法一、热熔法制备方法步骤:1. 清洁栓模：模具清洁擦干上润滑油倒置备用; 2. 制栓:  流程:  基质水浴加热熔融药物混合均匀栓模刮平栓模表面放冷完全凝固拆模栓剂适宜温度一次倒满擦干密封包装二、栓剂药物的处理与混合1. 药物细粉过6 号筛后与基质混匀；2. 油性药物加入已熔油性基质中3. 水性药物加入水性基质4. 浓缩物与羊毛脂吸收混匀后再加入油性基质 5. 浓缩物或制成干浸膏与已熔油性基质混匀三、润滑剂作用：使模具不与制成的栓表面粘连、使栓表面光滑1. 油性基质润滑剂: 软皂1 份、甘油1 份、90 ％EtOH5 份、混匀；2. 水性基质润滑剂：液体石蜡、植物油 四、置换值（价）f 栓剂模具是以可可豆脂为标准体积计算重量；不同基质和药物容积相同，但因密度不同, 因而重量不同。计算置换值f ：