3 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT 不仅仅来自肠道，当血浆中芳香族氨基酸水平升高，通过血脑屏障的芳香族氨基酸增加，脑组织可以利用这些芳香族氨基酸自身合成FNT ，并抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT 取代了真性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。1）氨基酸形式异常包括：①慢性肝病恶化而发生脑病者表现为：芳香族氨基酸（AAA ）↑支链氨基酸（BCAA)↓②急性肝功能衰竭患者表现为：支链氨基酸（BCAA) 正常或轻度下降芳香族氨基酸↑2 ）原因机制：肝功能胰岛素灭活↓血浆胰岛素↑骨骼肌、脂肪对障碍，BCAA 的摄取和分解↑血浆BCAA ↓门体分胰高血糖素灭活↓胰岛素流增加血氨↑胰高血糖素分泌↑胰高血糖素分解＞合成蛋白质中AAA 释放，而肝利用和分解AAA 的能力↓血浆AAA ↑BCAA/AAA ↓通过竞争进入到脑内的AAA ↑FNT ↑，NA ↓、DA ↓苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5- 羟色氨酸5- 羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓× × × 苯丙aa 酪aa 色aa 3）色氨酸在肝性脑病中的作用实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。游离色氨酸↑的原因：⑴BCAA 的降低，因为BCAA 对色氨酸入脑有明显的竞争作用；⑵肝损时色氨酸分解减少和血清白蛋白的降低。4. GABA 学说GABA 是脑内最主要的一种抑制性神经递质。正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神经元GABA-R 结合，使突触后膜对CL- 的通透性增大，CL- 内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS 功能抑制。由于GABA 受体上存在苯二氮卓及巴比妥配位体，而肝病患者脑组织中，苯二氮卓及巴比妥配位体数量显著增加，提高了脑组织对于这类药物的敏感性，故对肝性脑病患者应慎用这些镇静剂，以免诱发肝性脑病。5. 高血氨-氨基酸失衡统一学说目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病的发生机制，因而认为其是多种原因和机制共同参与的结果，故当前研究逐步转向研究氨对脑组织氨基酸代谢的影响，进一步阐明氨在肝性脑病发生中起到关键而核心的作用。1) 高血氨刺激胰高血糖素的分泌；2) 氨在脑内与谷氨酸结合形成谷氨酰胺,谷氨酰胺自脑内外逸促进AAA 进入脑内；（血脑屏障中脑血管内皮细胞上的谷氨酰胺载体与中性氨基酸系同一功能复合体）3) 高血氨可促进GABA 能神经元的传导。由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、转化而联系在一起的，相互依赖，互为因果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分析，研究其发生发展规律，制定出相应的治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。(三) 决定和影响肝性脑病发生的因素1. 神经毒质（neurotoxin ）：主要是蛋白质复合物或其代谢产物（包括氨基酸类、生物胺类与氨），比如氨、硫醇、吲哚、酚类、FNT 、5- 羟色胺、短链脂肪酸等，可通过多种途径干扰中枢神经系统的正常功能而发生脑病。①干扰脑的能量代谢：如氨②抑制脑细胞呼吸：如蛋AA 和色AA 降解产物硫醇类、吲哚③抑制脑细胞的Na+-K+-ATP 酶活性：如硫醇、短链脂肪酸④使神经传递功能障碍：如胺、苯乙醇胺、谷氨酰胺⑤对神经突触膜的直接毒性作用：如短链脂肪酸2. 诱发因素诱因很多，如上消化道出血、摄入过量的蛋白质、电解质和酸碱平衡紊乱、氮质血症、感染、服用镇静剂、麻醉剂等。诱因作用机制：1) 使神经毒质产生↑或提高神经毒质的毒性作用①毒质产生过多例如肝硬化患者伴有上消化道出血②毒质之间的协同作用如短链脂肪酸可阻碍氨的代谢③毒质与内源性代谢异常之间的协同作用在亚急性或慢性氨中毒时，缺氧、低血容量、电解质紊乱或酸碱平衡失调均可诱发肝病的发生。2) 血-脑脊液屏障通透性↑现已证明，铵盐、硫醇、游离脂肪酸，高碳酸血症、缺血、缺氧、碱中毒、感染、内毒素、高渗液、饮酒、精神过度紧张等都可使血-脑屏障的通透性增加。在肝性脑病发生前，血-脑屏障通透性已有非特异性增强，而当脑病发生时，仅有AAA 和蛋氨酸的增多，提示此时血-脑屏障通透性增加已有特异性。血-脑脊液屏障通透性↑机制：尚不甚清楚：可能与跨越毛细血管上皮细胞内囊泡转运增强、脑毛细血管内皮细胞间紧密连接开放、以及与载体转运功能增强有关。脑屏障通透性增强诱发脑病的可能机制：①使正常情况下不能通过血脑屏障的神经毒质流入脑内: 如：GABA ②血脑屏障转运系统的活化如脑内谷氨酰胺合成增多，可刺激血脑屏障的中性氨基酸载体转运系统活化。③脑水肿3) 血脑屏障对各种毒性物质的敏感性↑有实验报道，肝昏迷时伴随着血清GABA 水平上升的同时，中枢神经系统中的GABA 受体倍增。另外，实验证明脑对兴奋性或抑制性氨基酸递质的敏感性取决于受体的密度。严重的慢性肝病患者由于脑的敏感性增高，外加的轻度损害就可诱发脑病发生，而急性肝衰竭患者脑病发生迅速，大脑未致敏，故脑病发生与外界因素无关，而主要是严重肝损伤所致。上消化道出血是HE 最重要的诱发因素，为什么？三、肝肾综合征（hepatorenal syndrome ，HRS ）（一）概念：1. 患者在急性或慢性肝功能衰竭的基础上发生的肾功能衰竭称为真性肝肾综合征，亦称为肝性肾功能衰竭。凡是同一病因使肝和肾同时受到损害的情况称之为假性肝肾综合征。2. 肝性肾功能衰竭的分型：⑴肝性功能性肾衰竭（HPS ）：指由于肝功能衰竭引起的肾脏并无明显的器质性病变的肾功能障碍。多见于肝硬化失代偿期患者，少尿和氮质血症常逐渐发生。⑵肝性器质性肾衰竭：指在肝功能衰竭的基础上发生急性肾小管坏死，而引起的肾功能衰竭。多见于暴发性肝功能衰竭患者，少尿和氮质血症常迅速发生。（二）发生机制1. 肝性功能性肾衰竭（HRS ）的发生机制肝功能衰竭是肾功能衰竭发生的根本原因，肾血管痉挛、收缩是导致肾功能衰竭的主要原因。肝功能衰竭时，肾脏在多种血管活性因素的作用下，易发生间歇性或持续性血管痉挛，使肾血流量减少和肾小球滤过率降低。这些因素包括：⑴交感神经兴奋性增强低血容量和内脏血流动力学改变有效循环血量↓⑵肾素-血管紧张素系统活性增强有效循环血量↓肾灌注压↓刺激近球细胞分泌肾素RAAS （+）ATⅡ肾入球小动脉痉挛、收缩⑶. 激肽系统活性↓⑷. 前列腺素合成↓⑸. 内毒素血症直接作用、TXA2 ↑⑹. 假性神经递质生成增多肝功能衰竭肠道细菌生成FNT↑外周神经末梢的正常神经递质（NA ）不足或被FNT 取代外周小动脉扩张血流重新分配皮肤、肌肉、内脏血流量↑，肾血流量↓RAAS （+）肾皮质血流进一步↓，局部肾血流阻力↑肾功能衰竭扩张血管力量削弱上述肝功能性肾衰竭时所发生的肾血管收缩因素可概括为两大方面：一方面是肝功能障碍时清除毒物、灭活激素的功能减弱；另一方面是低血容量和门脉高压引起的有效循环血量减少，再通过交感—肾上腺髓质系统和肾素—血管紧张素系统的兴奋性增强以及其他血管活性物质综合作用而导致肾血管持续收缩，进而引起功能性肾衰。2. 肝性器质性肾衰竭肝功能衰竭引起的器质性肾功能衰竭的主要病理变化是急性肾小管坏死，它的确切机制尚未完全阐明，可能是多因素作用的结果。⑴内毒素血症①肝衰→肠道细菌大量繁殖→内毒素血症→机体释放血管收缩因子→肾血管痉挛，血流灌注↓→肾小管缺血缺氧→若持续较长时间→肾小管坏死。* * 肝功能不全(hepatic insufficiency) 河北北方学院病理生理教研室一、概述（一）概念: 各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染等一系列临床综合症称肝功能不全。其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为肝性脑病和肝肾综合征。由于严重肝脏疾病而导致的神经精神综合症称肝性脑病（haipatic encephalopathy) （二）分类及病因根据病情经过可分为：急性肝功能不全慢性肝功能不全（三）肝功能不全的临床表现及发生机制1. 物质与能量代谢障碍肝内糖原储备锐减⑴　低血糖症葡萄糖-6- 磷酸酶受到破坏胰岛素灭活减低⑵　低白蛋白血症：合成减少⑶　低钾血症⑷　低钠血症⑸　能量代谢障碍2. 黄疸　⑴高胆红素血症⑵肝细胞内胆汁淤积症肝细胞内胆汁分泌器严重结构和功能碍障肝内胆汁淤积对机体的影响：①胆盐可激惹小胆管增生和炎症反应而引起纤维化，进而发生肝硬化；②肠内胆汁缺乏，维生素K吸收障碍，出现出血倾向；③肠内胆汁缺乏，促进肠源性内毒素血症的形成；④血内胆盐积聚，动脉血压降低和心动过缓；⑤神经系统抑制症状。3. 出血和出血倾向主要表现：⑴凝血因子合成减少；⑵凝血因子消耗增多；⑶循环中抗凝血物质增多; 如类肝素样物质、FDP ⑷易发生原发性纤维蛋白溶解；⑸血小板量与功能异常。4. 免疫功能障碍——继发感染与肠源性内毒素血症⑴细菌感染与菌血症Kupffer.C 功能受损①补体缺乏②纤维连接蛋白减少⑵肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia) 原因机制：①通过肝窦的血流减少②Kupffer.C 功能受抑③内毒素从结肠漏出过多④内毒素吸收过多激活Kupffer.C 释放细胞因子、炎症介质并激活补体、趋化中性粒细胞聚集使自由基生成↑、肝细胞表面表达ICAM-1 、微循环障碍加重、引起过度的炎症反应等进一步使肝损伤↑5. 肝性脑病6. 肝肾综合征7. 肝性腹水⑴门脉高压⑵血浆胶体渗透压下降局部因素⑶淋巴循环障碍⑷肾小球滤过率下降⑸醛固酮过多⑹排钠激素活力减低全身因素⑺肠源性内毒素血症二、肝性脑病（hepatic encephalopathy ）（一）概念继发于严重肝病的神经精神综合症。（二）发病机制1. 氨中毒(ammonia intoxication) 学说内容：在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。1）血氨水平增高的原因⑴氨清除不足（reduction in absorption of ammonia) 原因机制：①鸟氨酸循环障碍所需底物缺失肝功能障碍→能量代谢障碍鸟氨酸循环障碍肝内酶系统受损尿素合成↓血氨↑②肝内外