糖尿病（diabetes) 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类Ⅰ型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)  自身免疫性疾病–β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏症状糖尿病典型的症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。然而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。糖尿病治疗方法及展望Ⅰ型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β链第30 位的丙氨酸用苏氨酸代替)  重组DNA 技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等）Ⅱ型糖尿病控制饮食药物治疗常用药物种类磺酰脲类双胍类α- 葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗第一节胰岛素一. 药理作用胰岛素的结构分子量为56kD 的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A 链有21 个氨基酸残基B 链有30 个氨基酸残基。胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，抑制糖原分解和异生。脂肪代谢：合成增加，分解减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少。钾离子转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随K+ 内流增加，胞内K+ 浓度增加。长时间作用：影响基因转录二. 作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD 的α- 亚单位两个90kD 的β- 亚单位α- 亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β- 亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。三. 体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2 仅为5-6 分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3 ）；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射四. 临床应用重症糖尿病(IDDM, Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病其它高钾血症由胰岛素、葡萄糖与KCl 组成（GIK 液）纠正胞内缺K+ 纠正胞内低钾用于心肌梗死早期五. 不良反应低血糖反应：血糖< 3.5mmol/L ，虚弱，出汗，心悸，头痛，情绪不稳及早发现，严重者立即注射50% 葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致局部反应：脂肪萎缩，变换注射部位胰岛素耐受性胰岛素耐受性–胰岛素抵抗(insulin resistance, INR)  定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低第二节口服降糖药一、磺酰脲类甲苯磺丁脲(tolbutamide, D860)  氯磺丙脲(chlorpropamide) 格列本脲(glibenclamide)  格列吡嗪(glipizide)  格列齐特(gliclazipe)  格列美脲(glimepride)  格列喹酮(gliquidone)  (一)、药理作用机制降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞，抑制ATP 钾通道）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，减慢肝对胰岛素的消除等）对水排泄的影响氯磺丙脲：促进ADH 分泌，抗利尿作用(二). 体内过程口服易吸收血浆蛋白结合率很高t1/2: 氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出(三)、临床应用糖尿病胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH 分泌，治疗尿崩症(四). 不良反应胃肠道反应刺激食欲，增加体重粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖：格列本脲明显(五). 药物相互作用 血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖瑞格列奈，那格列奈化学结构不属磺酰脲，但机制相似用于2型糖尿病口服吸收迅速，允许多次餐前给药不良反应：低血糖二双胍类：二甲双胍（metformin)  药理作用降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素临床应用糖尿病肥胖病人二甲双胍降低低密度和极低密度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化不良反应胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70 年后弃用）三. α- 葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药：第三代，阿卡波糖机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶阻止1，4- 糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量不良反应多气，腹痛，腹泻等 四. 胰岛素增效剂( 针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性) 噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病不良反应贫血，体重增加，水肿,心血管事件等肾功能不全可用曲格列酮明显肝毒性药理作用PPAR  的激动剂peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs ）改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖, 增加葡萄糖转运蛋白纠正脂质代谢紊乱对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生* * 第三十二章 胰岛素与口服降糖药 胰岛素制剂特点第一代第二代