四环素类与氯霉素四环素类四环素土霉素多西环素米诺环素半合成,抗菌活性强美他环素四环素类:药动学能与金属离子螯合口服吸收不完全:四环素与土霉素吸收有上限组织及体液分布广泛:骨、牙形成肝肠循环以原形经肾排泄四环素类:抗菌谱抗菌谱广快速抑菌剂包括G- 和G+; 对G+ 抑菌浓度低但少用立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌也有抑制作用四环素类作用机制: 		 与核糖体30S 亚单位结合		 阻止氨基酰t-RNA 到达		 阻止与mRNA 核糖体复合物A位结合		 引起细菌胞质膜通透性的改变, 胞内成分外漏		DNA 合成抑制四环素类耐药: 		 药物内流减少或主动外排		 核糖体保护蛋白，四环素到达核糖体减少		 四环素被酶灭活渐进型，交叉耐受四环素类:应用立克次体感染支原体感染(支原体肺炎) 衣原体感染(非淋菌性尿道炎、沙眼等) : 多西环素四环素类:不良反应局部刺激,消化道反应二重感染(菌群交替): 不敏感细菌大量繁殖包括: 真菌、厌氧芽胞梭菌属感染骨、牙生长: 在骨、牙中沉积其他:肝、肾损害、过敏反应常用药物多西环素：抗菌作用强强效、速效、长效首选用常见胃肠道刺激、皮疹及二重感染较少见。食管炎米诺环素：抗菌活性最强引起前庭功能障碍（眩晕、共济失调、恶心、呕吐）一般不推荐作首选药用氯霉素口服吸收组织体液中分布广,包括脑脊液肝代谢灭活经尿排出肝硬化病人，减量氯霉素抗菌作用: 广谱抗菌药，包括G- 和G+; 立克次体感染亦有效抑菌剂作用机制 与50S 亚基可逆性结合(对真核细胞也有较弱作用) 耐药性 特异性乙酰转移酶使药物灭活、药物通透性降低、核糖体不敏感性氯霉素:应用不作第一线药物仅用于治疗威胁生命的感染如细菌性(流感嗜血杆菌)脑膜炎或立克次体感染氯霉素:不良反应抑制骨髓造血功能: 血细胞减少(剂量相关) 不可逆的再生障碍性贫血(剂量无关) 灰婴综合征:死亡率高, 但恢复者常无后遗症其他:消化道反应、过敏反应肝药酶抑制剂量甲砜霉素抗菌谱与氯霉素基本相似血中游离药物较高与氯霉素有完全交叉耐药性适应证与氯霉素相同，主要用于轻症感染副作用少见未见用药引起再生障碍性贫血的报道，* * 【药动学】口服吸收不完全，金属离子(Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+ 、Fe2+,3+ 等)的螯合，使其吸收减少，因而含有这些离子的药物、食物如牛奶等均可妨碍其吸收。口服四环素与土霉素吸收量有一定限度，如一次服药量超过0.5g ，血药浓度不再增加，只增加粪便中排泄量。吸收后广泛分布于各组织及体液中，并能沉积于骨、牙本质和未长出的牙釉质中，脑脊液中药物浓度很低。血浆蛋白结合率土霉素约为20% ～40% ，四环素约为65% 。二者均可在肝内浓缩，通过胆汁排入肠腔，形成肝肠循环，胆汁中药物浓度约为血药浓度的10 ～20 倍。主要以原形经肾排泄，尿药浓度高，t1/2 为6～12h 。抗菌谱广，一般来说对革兰阳性细菌的抑菌浓度低于革兰阴性细菌，但因耐药性及有更好的抗菌药可用，很少用于革兰阳性细菌感染。淋球菌、脑膜炎球菌可被四环素类抑制，但许多株是耐药的，而且单用四环素治疗淋病也可产生耐药性。革兰阴性杆菌目前已产生相对的耐药性，但90% 的类鼻疽单胞菌，大多数布鲁杆菌对四环素类敏感，对杜克嗜血杆菌引起的感染(软下疳)、布鲁杆菌、霍乱弧菌引起的感染特别有用。另外对嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、鼠疫耶氏菌、小肠结肠炎耶氏菌、土拉弗氏菌(兔热病)、多杀巴氏菌也抑制其生长。此外，对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌也有抑制作用1. 局部刺激作用口服可引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状，以土霉素多见。注射剂型已很少应用。2. 二重感染由于四环素在肠道吸收不完全，肠道内药物浓度高。正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有多种微生物寄生，由于相互拮抗而维持相对平衡的共生状态。长期应用广谱抗生素后，使敏感细菌受到抑制，不敏感细菌乘机在体内大量繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。口服及注射均可引起。特别多见于婴儿、老人、抵抗力低的患者。合并应用糖皮质激素、抗代谢药物或抗肿瘤药物尤易发生。常见的二重感染有：(1) 真菌病以白假丝酵母菌(白念珠菌)感染最为常见，表现为口腔鹅口疮，假膜性结肠炎，可用抗真菌药治疗。(2) 由产毒的厌氧芽胞梭菌属如艰难梭菌等过度生长引起的抗生素相关性结肠炎，可引起严重腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出，导致失水甚至休克等症状，严重威胁生命。一旦出现应立即停药，口服给予甲硝唑或万古霉素一般都可治愈。3. 影响骨、牙生长四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合，致牙釉质发育不全，棕色色素永久性沉着。抑制婴幼儿骨骼生长。孕妇服四环素亦可使胎儿牙齿变色，故怀孕妇女、哺乳妇女及8岁以下儿童禁用。4. 其他长期大剂量口服或静脉注射可造成严重肝损害，亦可加剧肾功能不全，四环素类还可引起过敏反应如药热、皮疹等，并有交叉过敏性。【药动学】氯霉素自胃肠道吸收，一次口服1g 后2～3h 可达血浆药峰浓度(10 ～13mg/L) ，广泛分布于各组织体液中。不管有无炎症，脑脊液中都能达治疗浓度。主要通过肝代谢灭活，代谢产物及少量原形药物经尿排出。t1/2 与血浆胆红素浓度有关，平均约为2.5h 。肝硬化病人代谢率降低，应减量使用。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶形有关。注射用氯霉素为琥珀酸钠盐。【抗菌作用】为广谱抗菌药，对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，而对革兰阴性细菌作用较强，一般为抑菌作用，但对流感杆菌作用强，甚至有杀菌作用。对立克次体感染亦有效。对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。【作用机制及耐药性】氯霉素容易透入细菌细胞。主要通过与核糖体50S 亚基可逆性结合(接近大环内酯类及克林霉素作用点)，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸及蛋白质的合成。氯霉素对哺乳动物真核细胞的蛋白合成也有较弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白合成，造血细胞对氯霉素似乎特别敏感。革兰阳性和阴性细菌在体内对氯霉素耐药是一个日益重要问题，革兰阴性细菌耐药性通常由质粒通过接合获得，同时由于特异性乙酰转移酶的存在使药物灭活。目前，至少有三种这样的酶。此外，微生物对药物通透性降低，核糖体不敏感性改变也是产生耐药的原因。【临床应用】由于氯霉素可能引起再生障碍性贫血，现已不作第一线药物使用，仅用于治疗威胁生命的感染如细菌性(流感嗜血杆菌)脑膜炎或立克次体感染。多西环素通常为立克次体感染的首选药，但对多西环素过敏、肾功能不良、怀孕妇女和儿童(8 岁以下)，或须注射给药者，可选用氯霉素。1. 抑制骨髓造血功能为氯霉素最严重的毒性反应，对造血细胞的影响表现为：剂量相关性的贫血，白细胞减少，血小板减少。一旦发现应及时停药，停药2～3周后，可望恢复正常。(2) 与剂量大小、疗程长短无相关性的不可逆的再生障碍性贫血。此种特异性的骨髓抑制虽然罕见，但在一些个体即使用很低剂量也可能发生。很多情况下患者出现致死性的各类血细胞减少、皮肤粘膜瘀斑、鼻衄、咽痛、黄疸、高热等。虽然发生率很低，约1/3 万～1/5 万，但死亡率很高。由于氯霉素有引起再生障碍性贫血的危险，只有在必须用它时才可考虑使用。感染原因不明或使用其它抗菌药能安全、有效地治疗时绝不要随意用氯霉素。用药中应定期检查血象，一旦出现异常，应立即停药。2. 灰婴综合征新生儿，特别是早产儿，剂量过大可发生致命的毒性反应-灰婴综合征(gray baby syndrome) ，最初24h 内表现呕吐、拒哺、呼吸不规则而快、腹部膨胀、紫绀，病情危重。以后24h ，病儿软弱，转为灰色，体温降低等，死亡率约40% 。但恢复者常无后遗症。由于其肝功能发育不全，排泄能力差，导致药物在体内蓄积中毒所致。故婴儿、孕妇、乳母应慎用。3. 其他口服可发生恶心、呕吐、怪味、腹泻，会阴刺激症状。较少见过敏反应如皮疹、血管神经性水肿以及视神经炎等。氯霉素能抑制肝药酶活性，使双香豆素、苯妥英、氯丙嗪、甲磺丁脲等的灭活受抑，t1/2 延长，甚至可产生严重毒性。【作用机制及耐药性】其作用机制主要是通过与细菌核糖体30S 亚单位结合，阻止氨基酰t-RNA 到达并与mRNA 核糖体复合物A位结合，从而阻止肽链延伸。四环素还可引起细菌胞质膜通透性的改变，使胞内的核苷酸和其它重要成分外漏，从而迅速抑制DNA 复制。四环素类为快速抑菌剂。细菌对四环素的耐药为渐进型，对一种四环素类耐药的细菌通常也对其他的四环素类耐药。三种主要的耐药机制为，（1）由于药物内流减少或主动外排药物而减少四环素的蓄积。（2）由于存在核糖体保护蛋白，四环素到达核糖体减少。（3）四环素被酶灭活。* * * 【药动学】口服吸收不完全，金属离子(Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+ 、Fe2+,3+ 等)的螯合，使其吸收减少，因而含有这些离子的药物、食物如牛奶等均可妨碍其吸收。口服四环素与土霉素吸收量有一定限度，如一次服药量超过0.5g ，血药浓度不再增加，只增加粪便中排泄量。吸收后广泛分布于各组织及体液中，并能沉积于骨、牙本质和未长出的牙釉质中，脑脊液中药物浓度很低。血浆蛋白结合率土霉素约为20% ～40% ，四环素约为65% 。二者均可在肝内浓缩，通过胆汁排入肠腔，形成肝肠循环，胆汁中药物浓度约为血药浓度的10 ～20 倍。主要以原形经肾排泄，尿药浓度高，t1/2 为6～12h 。抗菌谱广，一般来说对革兰阳性细菌的抑菌浓度低于革兰阴性细菌，但因耐药性及有更好的抗菌药可用，很少用于革兰阳性细菌感染。淋球菌、脑膜炎球菌可被四环素类抑制，但许多株是耐药的，而且单用四环素治疗淋病也可产生耐药性。革兰阴性杆菌目前已产生相对的耐药性，但90% 的类鼻疽单胞菌，大多数布鲁杆菌对四环素类敏感，对杜克嗜血杆菌引起的感染(软下疳)、布鲁杆菌、霍乱弧菌引起的感染特别有用。另外对嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、鼠疫耶氏菌、小肠结肠炎耶氏菌、土拉弗氏菌(兔热病)、多杀巴氏菌也抑制其生长。此外，对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌也有抑制作用1. 局部刺激作用口服可引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状，以土霉素多见。注射剂型已很少应用。2. 二重感染由于四环素在肠道吸收不完全，肠道内药物浓度高。正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有多种微生物寄生，由于相互拮抗而维持相对平衡的共生状态。长期应用广谱抗生素后，使敏感细菌受到抑制，不敏感细菌乘机在体内大量繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。