术语机体对药物的处置: 吸收、分布、代谢、排泄(ADME) 转运: 吸收、分布、排泄(ADE) 消除:代谢排泄（ME ）跨膜转运被动转运不耗ATP  顺浓度差简单扩散（脂溶扩散）脂/水分配系数扩散常数、膜面积、浓度梯度；膜厚度解离度（Ka pH pKa)  滤过（水溶扩散）直径小于膜孔易化扩散（载体转运）通透酶可饱和离子通道蛋白电压依赖性化学依赖性主动转运( 逆流转运）耗ATP  可饱和膜动转运胞饮胞吐1  简单扩散属被动转运(passive transport)  顺浓差、不耗能、不需载体、无饱和性、无竞争性。大多数药物通过此种方式转运。离子障(ion trapping) 非离子型药物可以自由穿透生物膜，离子型药物则被限制在膜的一侧.  弱碱性药物BH+ = H++B  Ka=[H+][B]/[BH+] 10pKa–pH=[BH+]/[B ]  弱酸、弱碱易受生理pH 变化的影响。强酸、强碱、极弱的酸、碱不易受生理pH 变化的影响。(2)  苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 根据10pH–pKa=[A–]/[HA], 当尿液为碱性时，pH 值大于pKa,[A-] 增多，即[解离型]多，重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。吸收和影响因素吸收药物经用药部位进入血循环（静注无）消化道分子量小脂溶性大解离度小易吸收（胃、小肠、口腔、直肠结肠）( 面积、pH 、血流、肝脏）注射部位血流量、剂型（皮下、肌肉）呼吸道气雾剂（鼻咽、支气管、肺泡）（颗粒直径）皮肤和粘膜外用、透皮（粘膜）吸收剂型有机磷等中毒防护影响因素药品理化性质pH 水溶脂溶（硫酸钡氯化钡硫酸镁等）首关效应肠粘膜和肝脏对药物的代谢灭活（硝酸甘油等,P28 ）吸收环境胃肠蠕动排空内容的量及质（快慢、纤维、脂类等）分布和影响因素分布通过生理屏障经血转运到组织器官与血浆蛋白结合白蛋白可逆动态平衡结合型游离型竞争性置换局部器官血流量肝肾脑心脂肪皮肤脂溶性组织亲和力碘、钙，重金属作用和中毒体液pH 和药物理化性质转运（吸收、排泄）体内屏障血脑胎盘（维持特定环境相对稳定）代谢在肝脏及其它组织内经酶催化进行化学变化. 药酶（药物代谢酶多功能氧化酶）灭活和活化极化或解离加大水溶性促排代谢第一相反应：氧化、还原、水解氧化：羟化、醇醛脱氢、脱胺氧化微粒体酶系催化（见表3-1 ）非微粒体酶系催化醇、醛脱氢；单胺氧化酶；黄嘌呤氧化酶还原：氯霉素、卤代化合物水解：酯键、酰胺键、酰肼类、苷类酯键普鲁卡印酰胺键普鲁卡因胺、利多卡因酰肼类和苷类异烟肼、强心苷、蒽醌类泻药代谢第二相反应：结合反应药物极性基团与内源性结合剂结合葡萄糖醛酸醚型（羟基）、酯型（羧基）、硫醚（S）、氨基或胺基（N）硫酸羟基（肝、甾体；肠粘膜、苯酚儿茶酚；肾、酚类）乙酰化芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等快型和慢型氨基酸甘氨酸、谷氨酰胺谷胱甘肽（硫醇尿酸）甲基化O- 甲基化、N- 甲基化肝微粒体混合功能氧化酶系（P-450 酶系）传递电子激活分子氧成2个离子氧氧化药物，可反复利用药物对酶系的影响1. 诱导解释耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异、性别差异等乙醇、苯巴比妥等2. 抑制氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西米替丁等排泄肾脏药物排泄重要器官（血流量大、滤过压高、通透性大及主动排泌有竞争性抑制）受脂溶性和解离度的影响胆汁肝肠循环乳腺注意对乳儿的不良影响其他肠液、唾液、泪水、汗液等第二节药动学基本概念血药浓度-时间曲线的意义药时曲线(c-t curve) 可定量分析药物在体内的动态变化非血管途径给药：潜伏期持续期残留期生物利用度bioavailability 机体对药物制剂的吸收速率和吸收程度生物利用度研究药峰时间(tmax): 反映吸收速率药峰浓度(Cmax): 与吸收速度与程度均有关曲线下面积(AUC): 反映吸收程度生物利用度(bioavailability): the fraction of unchanged drug reaching the systemic circulation following administration by any route. 生物利用度(bioavailability) 静脉注射给药的生物利用度为1；绝对生物利用度：反映药物吸收率	  AUC(po)/AUC(iv)×100% 相对生物利用度：反映制剂质量、变异	  AUC( 试验)/AUC( 标准)×100% 影响因素(<1 的原因) 吸收不完全：药物理化特性、P－糖蛋白相关的反向转运(自肠壁细胞转入肠腔); 首过消除:初次经过肠壁肝脏时被代谢清除表观分布容积药物分布平衡时,体内药量与血药浓度间的比值(Vd=D0 / C ), 可推测药物的分布情况房室模型的概念一室模型给药后药物瞬间在全身各体液和组织中分布达到平衡；血药浓度呈单相下降；临床上大多数药物可以此模型近似计算；二室模型将机体分为分布速率较快的中央室与较慢的周边室；血药浓度呈双相下降：分布相( 相)、消除相( 相)；进行药剂的动力学研究此模型较准确；多室模型将机体分为分布速率不同的多个房室；一般只有理论意义，实际应用较少；静注一室模型的数学方程半衰期(t1/2): 血药浓度下降一半所需的时间反映药物的消除速度；确定给药间隔的依据；测算达到稳态的时间及药物清除时间； t1/2= 0.693/ke 速率过程一级动力学( 恒比消除) 药物在单位时间内以恒定的比例转运或消除；单位时间内的消除速度与当时的血药浓度呈正比；大多数药物在治疗剂量下符合一级动力学过程；零级动力学( 恒量消除) 药物在单位时间内以恒定的药量转运或消除；每一时间的消除速度与当时的血药浓度无关；非线性速率(Michaelis-Menten 动力学) 药物在高浓度时为零级速率(恒量)过程；药物在低浓度时以一级速率(恒比)过程；多次用药时稳态(steady-state) 的概念等量等间隔给药时,血浓逐渐上升,经4-5 个半衰期后达到稳态水平；进出平衡：在一个给药间隔内消除的药量与进入体内的药量相等；水平波动：血药浓度在平均浓度上下波动；清除率(CL) 单位时间内能把多少容积血中的药物全部清除(L/h, ml/min). 半衰期、清除率与分布容积的关系给药方案设计举例某患者50kg, 静脉恒速滴注某抗生素，已知其治疗浓度范围4 - 8 mg / L, 半衰期2.5h, Vd = 0.25L/kg ，试计算滴注速率。解：以Css = 4 mg / L 计算CL = 0.693 Vd Kg/ t1/2 = 3.5 L/h 滴注速率= Css CL = 14 mg / h 等量等间隔多次给药平均稳态浓度高低∝每个半衰期给药总量稳态时体内平均药量= 1.44  一个半衰期给药量血浓波动大小∝每次药量( 总量不变) 达坪时间只与t1/2 有关,恒为4-5 个t1/2. 多次用药和给药方案等计量等间隔多次坪浓度介于最小有效浓度和最小中毒浓度之间；单次剂量调节、给药次数调节、趋坪时间（4～5个ｔ1/2 ）负荷量与维持量方案尽快达到疗效间歇用药与冲击疗法减少毒副反应个体化方案最理想不同吸收速度的三种制剂的c-t 曲线4.5 1.5 0.5 吸收速率生理体液容积药物举例总体液：0.6 L/kg 小分子水溶性药物：乙醇细胞外液：0.2 L/kg 大分子水溶性药物：庆大霉素血液：0.05 L/kg 强蛋白结合极大分子：肝素脂肪：0.2 －0.35 L/kg 高脂溶性药物分子：DDT 骨骼：0.07 L/kg 某些离子：铅、氟一室模型二室模型分布相消除相Dt D0 ke dDt dt = - Dt ke 解微分方程得- Dt = t ke D0 e 两边除分布容积得c-t 曲线方程- Ct = t ke C0 e  坪(plateau) 浓度≠峰谷平均D 0 = 800(A) D 0 = 400(B) D 0 = 200(C) qd bid qd 1st 2nd t 0.5 Cp Cq Cp Cq Cp Cq Cp Cq 1 4.000 2.000 2.000 1.414 3.414 2.414 1.000 0.500 2 6.000 3.000 4.414 3.121 5.121 3.621 1.500 0.750 3 7.000 3.500 5.621 3.975 5.975 4.225 1.750 0.875 4 7.500 3.750 6.225 4.402 6.402 4.527 1.875 0.938 5 7.750 3.875 6.527 4.615 6.615 4.678 1.938 0.969 6 7.875 3.938 6.678 4.722 6.722 4.753 1.969 0.984 7 7.938 3.969 6.753 4.775 6.775 4.791 1.984 0.992 8 7.969 3.984 6.791 4.802 6.802 4.810 1.992 0.996 等量等间隔用药,T0.5=24h,Vd=200L, 剂量单位:mg Css = 5.76 5.76 2.88 A B C CL = 消除速度/ 血药浓度消除速度＝CL 血药浓度据此可推算给药速度t1/2 = 0.693 Vd / CL  计算滴注速率宜控制在14 - 28mg/h 何时达坪? 能快一些吗? * 第三章 机体对药物的作用- 药动学第三章药物代谢动力学(pharmacokinetics) 研究药物的体内过程（吸收、分布、转化、排泄）及体内药物浓度随时间变化的规律.  第一节药物的体内过程药物的跨膜转运：药物在体内通过各种生物膜的运动过程生物膜: 细胞外表的质膜胞内细胞器膜弱酸性药物HA = H+ + A–解离常数Ka = [H+][A–] / [HA] pKa=pH–log [A–] /[HA]  pH–pKa=log [A–] /[HA]  10pH–pKa=[A–]/[HA]  当pH=pKa 时，[A–] = [HA] pKa ：药物50% 解离时溶液的pH 值。弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。在酸性环境中解离型多，不易扩散。易由碱侧入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧。弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱性中解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧，平衡时碱侧药物浓度大于酸侧。举例：(1)  水杨酸( 弱酸性)pKa =3.4 , 胃液pH =1.4 血浆pH =7.4 。药物经口服用：根据10pH–pKa=[A–]/[HA] 胃中101.4 –3.4 = [A–]/[HA] [A–]/[HA]= 10-2 =1/100  血中107.4 –3.4 = [A–]/[HA] [A–]/[HA] = 104 = 10000/1 胃中:  在胃中酸性药物，[A–] 少，[HA] 多,药物易于从胃向血液转运。血中:  在血中酸性药物，[A–] 多，[HA] 少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。易化扩散( facilitated diffusion) 为顺浓度扩散、不耗能、需载体（通透酶) 、具饱和性、选择性和竞争性作用葡萄糖甲氨蝶呤主动转运(active transport)  可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱和性、选择性和竞争性酸泵碘泵分布相关知识点:  蛋白置换/ 体液pH / 再分布/ BBB 细胞内pH=7.0 细胞外pH=7.4 故弱碱性药物在细胞内浓度略高。改变血液pH 可改变药物在细胞内外的分布，可指导临床合理用药及药物中毒时的解救。再分布(redistribution)  如硫喷妥钠a 血脑屏障(blood brain barrier) 分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物不易通过BBB 新生儿、脑膜炎症时BBB 通透性增加胎盘屏障(placenta barrier) 几乎所有药物都可通过胎盘屏障孕妇用药谨慎排泄(excretion) （一）肾排泄肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收1. 滤过——受血浆蛋白结合率、分子量影响2. 分泌——受竞争性抑制的影响eg. 弱酸药：丙磺舒抑制青霉素分泌3. 重吸收——受尿液的pH 值（二）胆汁排泄肝肠循环（hepato-enteral circulation) 利福平、红霉素等（三）乳汁pH 影响改变尿液pH 对药物排泄影响弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收↓，排泄↑弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收↓，排泄↑Example ：Aspirin is an acid with a pKa of 3.5 If the urinary pH is 2.5 then the ratio of ionised:unionised drug is 0.1 ,i.e. 90 % of the drug is unionised, it crosses membrane readily and will be reabsorbed. If the urinary pH were 5.5, what is the result? 时量关系与时效关系Cmax MTC MEC Tpeck Cmax 峰值浓度Tpeak 达峰时间MTC 最小中毒浓度MEC 最小有效浓度AUC 曲线下面积t E  low high toxic termination duration onset Therapeutic response Signs of toxicity No identifiable response Drug concentration at site of action 100 ％= 剂量进入体循环的药量F * * * * *