第四节药品生产质量管理规范及其认证管理《药品生产质量管理规范》Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs Good Manufacturing Practice ，GMP GMP 是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则GMP 是国际贸易药品质量签证体制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce ）不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证一、GMP 制度概述（一）GMP 制度的由来GMP 是医药实践经验、教训的总结和人类智慧的结晶。药品生产过程质量控制和质量保证的大量实践经验，导致一套规范化管理制度的形成最早的GMP 是美国坦普尔大学6名教授提出的，仅作为FDA 内部文件。反应停事件后，美国国会于1963 年颁布为法令1969 年，WHO 建议各成员国的药品生产采用药品GMP 制度并规定：出口药品必须按药品GMP 要求进行，定期监督检查及出具符合药品GMP 要求的证明1975 年11 月WHO 正式颁布GMP 。1977 年，又再次向成员国推荐GMP ，并确定为WHO 的法规GMP 制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药等各种污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法目前，全世界已有100 多个国家和地区实行GMP 管理制度。GMP 是行之有效的科学化、系统化的管理制度（二）GMP 分类1 ．从GMP 适用范围分(1) 国际组织制定和推荐的GMP 如WHO 的GMP ，欧洲、自由贸易联盟的GMP ，东南亚国家联盟的GMP 等(2) 各国政府颁布的GMP ，如中国、美国、日本等许多国家均制定颁布了本国的GMP (3) 制药组织制定的GMP ，如美国制药工业联合会、中国医药工业公司、瑞典工业协会等制定的GMP 2 ．从GMP 制度性质分(1) 作为法律规定、具有法律效应的GMP ，如美国、日本、中国等国家，由政府或立法机关颁布的GMP (2) 作为建议性的规定，不具有法律效应的GMP ，如我国医药工业公司于1982 年制定的GMP 、WHO 的GMP （四）我国的GMP 1982 年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定了GMP( 试行)、《中成药生产质量管理办法》，这是我国制药工业组织制定的GMP ，也是我国最早的GMP 1988 年，依法制定了我国法定的GMP 。1992 年，卫生部修订颁布了GMP 二、GMP 的特点和内容GMP 是药品生产过程质量管理实践中总结、抽象、升华出来的规范化的条款，目的是为指导药品生产企业克服不良生产导致劣质药品产生，保证优质生产合格药品。其覆盖面是所有药品、所有药品生产企业。因此，GMP 一般具有以下特点1 ．GMP 的条款仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法各企业应结合本厂生产实际制定各种文件化程序，才能保证贯彻实施2．GMP 的条款是有时效性的因为GMP 条款只能依据该国、该地区、现有一般水平来制定，采用目前可行的、有实际意义的方面作出规定GMP 条款均需定期或不定期修订，这和制订药品标准类似，对目前有法定效力或约束力或有效性的GMP ，称为现行GMP ，或者现版GMP 。新版GMP 颁发后，前版GMP 即废止3．GMP 强调药品生产和质量管理法律责任凡开办药品生产企业，必须向药品监督管理部门履行审批手续，其产品质量严格按GMP 的要求，接受药品监督管理部门的监督4 ．GMP 强调生产过程的全面质量管理凡能引起药品质量的诸因素，均须严格管理，强调生产流程的检查与防范紧密结合，且以防范为主要手段5．重视为用户提供全方位，及时的服务按有关部门要求建立销售档案，并对用户信息反馈加以重视，及时解决GMP 的中心指导思想任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须对影响药品生产质量的因素加强管理从专业性管理的角度，GMP 分两方面1. 质量控制对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理2. 质量保证对影响药品质量的，生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入，进行系统严格管理，以保证生产合格药品从硬件和软件系统角度，GMP 分为1. 硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理2. 软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺；记录、制度、方法、文件化程序、培训等。可概括为以智力为主的投入产出硬件部分必然涉及较多经费，以及该国、该企业的经济能力软件通常反映管理和技术水平问题用硬件和软件划分GMP 内容，有利于GMP 的实施许多发展中国家推行GMP 制度初期，往往采用对硬件提出最低标准要求，而侧重于抓软件的办法，效果比较好从不同角度来讨论GMP 的内容，可加深对GMP 的理解。具体内容应以所执行的GMP 条款为依据三、GMP 与ISO9000 比较1 ．GMP 与IS09000 相同点GMP 与IS09000 的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求；都是通过对影响产品质量的因素实施控制来达到确保产品质量的目的；都强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，变管结果为管因素；都是对生产和质量管理的基本要求，而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的2 ．GMP 与IS09000 不同点(1) 性质不同绝大多数国家或地区的GMP 具有法律效力，而IS09000 则是推荐性的技术标准。但随着竞争的不断加剧，ISO9000 也可能演变成强制性标准(2) 适用范围不同ISO9000 标准适用于各行各业，而GMP 只适于药品生产企业从全球产品质量认证的总体情况来看，绝大多数产品的生产企业均实行ISO9000 认证，但国际对药品生产企业却依然采用GMP 作为质量认证标准GMP 与ISO9000 不是对立的，而是密切相关的：ISO9000 标准系列是对各行各业具有普遍适用性的指导性标准；GMP 是具有较强针对性和可操作性的专用性标准。两者的指导思想是完全一致的四、中国《药品生产质量管理规范》（1998 年修订）《药品管理法》规定：药品生产企业必须按GMP 组织生产；药品监督管理部门按规定对药品生产企业是否符合GMP 要求进行认证，对合格的发给认证证书1998 年,SFDA 发布GMP 1999 年8月1月起施行1999 年6月印发药品GMP 的附录2002 年12 月发布修订的《药品GMP 认证办法》2003 年1月1日起施行（一）总则制定药品GMP 的依据是药品管理法药品GMP 是药品生产和质量管理的基本准则药品GMP 的适用范围指药品制剂生产全过程，以及原料药生产中影响成品质量的关键工序。关键工序主要指精制、烘干、包装等工序医疗机构制剂许可证验收标准也参照药品GMP （二）机构和人员1 ．药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员职责应明确2 ．企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任3 ．有关生产、检验人员培训和考核规定（三）厂房与设施为硬件，对药品生产过程的质量、产品质量的影响大，是药品生产企业建立质量管理体系，进行药品生产质量管理的基础1 ．厂房设施总体设计与要求对药品生产企业厂址选择、厂区规划布局、厂房的设计要求必具有的设施等作出规定2 ．药品生产洁净室(区)规定对药品生产洁净室(区)有关问题作出规定(1) 药品生产洁净室(区)空气洁净度洁净室区空气洁净度划分为4个级别，即100 级；10000 级；100000 级；300000 级。空气洁净级别不同的相邻房间之间静压差，应大于5帕，洁净度要求高的房间对相邻的洁净度要求低的房间呈相对正压(2) 洁净室区要求规定进入洁净室区的空气必须净化。应定期消毒，消毒剂品种应定期更换。温度应控制在18℃～26℃，相对湿度应控制在45 ％～65 ％。安装的地漏、水池不得对药品产生污染；100 级洁净室区内不得设地漏。10000 级洁净室区使用的传输设备不得穿越较低级别区域(3) 控制人流物流，防止交叉污染不同空气洁净级别的洁净室区之间人员及物料出入，应有防止交叉污染措施。洁净室区内的人员数量要严格控制，仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品(4) 洁净室区称量室备料室和仓储室的取样室，空气洁净级别应与生产要求一致3．产品厂房设施规定生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压。生产-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统并与其它药品生产区域严格分开避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开，独立的专用空气净化系统。激素类、抗肿瘤类化学药品生产应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统中药材和脏器制剂的制剂生产，必须与其前处理、提取、浓缩或脏器组织的洗涤处理，严格分开4 ．仓储区、检验室、实验室、实验动物房的有房间、布局、设施等规定（四）设备1 ．总要求设备设计、选型、安装应符合生产要求；易清洗、消毒或灭菌；便于生产操作和维修、保养；并能防止差错和减少污染用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，并有合格标志2 ．具体规定及管理规定与药品直接接触的设备表面，不与药品发生化学变化或吸附药品制备、储存和分配纯水、注射用水应能防止微生物的滋生污染。其储罐和输运管道的材料应无毒、耐腐蚀；安装避免死角、盲角、定期清洗、灭菌与设备连接的主要固定管道应标明物料名称和流向生产设备应有明显状态标志，并定期维修、保养和验证检验设备要定期检验。设备仪器的使用维修、保养均应作记录，并有专人管理（五）物料（原料、辅料、包装材料等）1 ．物料购入、储存、发放、使用应制定管理制度2 ．物料购入应从符合规定的单位购入。物料应符合国家药品、包装材料标准3 ．物料储存规定待检、合格、不合格物料要严格管理，分别存放，并有明显标志。应按物料质量性能、不同属性分类储存。特殊管理药品及易燃、易爆及危险品储存保管，应严格执行国家有关规定物料应按规定使用期储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年，期满后复验4 ．药品的标签、说明书管理标笺说明书的内容、式样、文字必须与国家食品药品监督管理局批准的一致标笺、说明书应有专人保管，按品种规格专柜存放，凭批包装指令发放标笺要计数发放。发放、使用、销毁应有记录（六）卫生1 ．制定制度规程药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定