Chapter 2 药用高分子材料在药物制剂中的应用原理2.1 药用高分子材料概述 1 药用高分子材料的概念生物材料：一切用于人体，并直接或间接接触人体，而不产生任何影响的一类特殊材料，具有生物相容性。即无毒副作用。分为医用生物材料与药用生物材料两大类。医用生物材料：临床治疗上与人体直接或间接接触的生物材料。药用生物材料：现代药物制剂中协助主药（原料药）产生特殊功能的一类材料，如控缓释、靶向、黏附等，以及包装药品或与药品直接接触的一类生物材料。药用高分子材料与传统辅料的共同点与不同点共同点：都是主药以外的另一种材料，一般说来它们单独使用无药效作用（部分具有很小的医疗价值与防治作用），但又是制剂中必不可少的辅助材料。不同点：（1）出发点不同，产生的术语叫法不同。站在药剂学的立场，原料药主药，其余称辅料；站在材料学的立场，是生物材料的药用分支（2）历史发展与科学进步造成的内涵差异。传统剂型膏丹丸散、片剂、注射剂、胶囊剂淀粉、纤维素及其衍生物、明胶现代剂型控缓释制剂载体、靶向给药、脉冲式给药、智能反馈式给药系统所需材料生物可降解材料：聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物药用水凝胶材料：乙烯类：PVA 、PVP 、PAAm 、卡波姆(carbomer) 及聚乙二醇（PEG ）药用生物粘附材料：AA 、PAA 、PHEMA 、PEO 两亲生物材料：PAsp-PEO 、PBLA-PEO 离子聚合物材料：药树脂、海藻酸钠聚阴离子与钙离子交联物（3）涵盖的范围不同传统：小分子无机酸碱盐、有机醇酚酯醚、乳化剂、助悬剂、添加剂现代：载体，分散固液体、控缓释、包合、乳化、黏附、靶向、反馈刺激还包括包装用品，输液袋或药物胶囊薄膜2 药用高分子材料学的研究内容及分类它的宗旨就是根据现代药剂学不同剂型的要求，按照材料学内部固有规律，设计研制开发新的药用高分子材料（1）计算机设计具有特殊功能材料（2）合成（3）分离纯化（4）表征材料结构性能（5）从自然界动植物或海洋生物中提取纯化新材料（6）用生物工程、微生物发酵研制、提纯（7）用基因工程合成（8）对现有天然或人工合成的材料进行修饰改性（9）研究材料与药物之间的作用（10 ）生物学评价（相容性、稳定性、降解机制（11 ）选择模型药物体外试验（12 ）研究材料与人体组织、体液、细胞相互作用机制分类（1）来源天然材料、半天然材料、人工合成（2）稳定性可降解材料和惰性材料可降解材料：生物降解－水解或酶解，降解的中间产物与最终产物对人体无毒副作用惰性材料：无机小分子渗出排出体外（3）材料种属无机生物材料、有机高分子生物材料、合金生物材料、微生物合成材料、生物技术合成材料（4）现代制剂与剂型（5）化学结构聚酯类、乙烯类等（6）材料特殊功能生物可降解材料、药用水凝胶、黏膜黏附材料、两亲生物材料、离子聚合物及其复合物、惰性生物材料优点：（1）便于从事剂型研究人员从剂型或制剂特殊要求出发，去寻找相关的药用生物材料（2）能更深地挖掘与发现材料与人体组织作用机理与理论，提供这种材料功能所依赖的生理作用基础，如黏膜黏附生物材料中丙烯酸与聚多糖材料为什么会黏附黏膜，机理是什么，举一反三。（3 ）尽可能减少材料交叉与重复3 药用高分子材料在现代药剂学中的作用（1）是现代药剂学物质基础一二代制剂中：赋形、分散、黏合、稀释、增溶、润湿、包衣、稳定三四五代制剂中：独特专一（2）在现代剂型中的作用A 增强和扩大主药的作用和疗效，降低毒副作用；B 改变药物的给药途径并提高生物利用度，调控主药的体内外释药速率与释药规律；C 可逆性改变人体局部生理某些机能，以利于药物吸收；D 改变主药的理化性质，使之更适合于药效发挥；E 增强主药稳定性，掩盖主药不良味道及减小刺激性（3）发展受到现代药剂学的推动和促进4 药用高分子材料发展现状与趋势（1）发展简史20 世纪50 －60―――制药工业北大冯新德首次提出文革中断80 年代开展90 年代临床―――丙烯酸聚合物及可降解聚乳酸类高分子（2）发展现状A 从事药用生物材料研究人员与药剂工作者严重脱节；B 研制需要高技术、高投入、规模小，全国辅料生产分散管理不严；C 药用生物材料开发周期长、成本高、效益低、缺乏吸引力（3）发展趋势品种规格多样化，分子结构复杂化，材料功能专一化，向专门化、集团化、高技术、高附加值方向发展2.2 药用高分子材料的特殊性能 一生物相容性1 细胞毒性试验2 动物急性毒性试验3 动物长期毒性试验4 致突、致畸（生殖毒性）致癌试验5 材料的稳定性试验6 可降解材料，动物体内外降解周期、最终产物、机理试验7 刺激试验8 热源试验－兔法体温升高9 皮肤致敏试验10 溶血与血液相容试验－测定红细胞溶解<5 ％和血红蛋白游离程度11 植入制剂－动物植入试验二稳定性1 含义：（1）包装材料外界环境、光、热、水、空气下，有效期内不降解（水解、氧化）成分渗出或接触反应（2）制剂可降解材料：控缓释制剂要求在体内按一定时间降解，不能快速释放2 试验方法：（1）影响因素－高温、高湿度、强光紫外照射（2）加速试验－加大外界影响因子量（3）长期试验－2 年(温度：25 ＋2℃，相对湿度60 ＋10 ％体内外降解性能1 降解－类型、时间、临界点2 非降解－稳定控缓释性能1 材料对药物分子具有渗透性－结晶度2 材料内部具有微孔，微通道或能进行微相分离致孔剂＋相容性差的高分子材料共混或共聚3 材料具有溶蚀性表面溶蚀整体降解五靶向性1 定义：在治疗过程中，把治疗作用或药物效应限定在特定的靶细胞，组织或器官内，不影响其它正常细胞组织器官的功能2 靶位：本身不具有，修饰加工后具有不同靶位一级－作用于靶器官与组织；二级－作用于特定细胞；三级－作用于特定分子(分子水平) 3 方法：1 被动靶向：改变材料粒径大小、亲疏水性、负荷性等到达预定部位（受体）体内截留因子：单核－巨噬细胞系统（MPS) 肺－7um 肝-200-400nm 骨髓- <10nm 胰、肠、胃－<50nm 前沿科技：两亲嵌段聚合物胶束和自组装系统2 主动靶向定义：主动寻找靶位方法：1 将生物材料或微粒表面加以一定修饰，使其不被MPS 识别2 连接特定配体与靶细胞受体结合3 连接单克隆抗体成为免疫微粒，避免巨噬细胞的捕捉4 修饰成前体药物，（呈药理惰性物）－载体包覆到达靶区－激活，与载体分离，发挥药效前体药物：粒径<4um- 纳米级－既不被毛细血管截留，更不栓塞血管1 增溶作用部位2 聚合物主干3 转运部位∽∽∽∽∽∽3 物理化学靶向定义：材料本身或经过特殊修饰后，对周围环境的物理条件（光、电磁、热）或化学条件（pH 值、体内各种酶）有足够的反应，产生一定的靶向性. 六黏附性黏膜给药系统七智能性当外界环境改变时，产生响应，结构与性质发生变化，改变释药速率主要为凝胶（水凝胶）2.3 药用高分子的界面性能www.book118.com 表面现象几个概念界面：是指物质的相与相之间的交界面。相是指体系中物理和化学性质均匀的部分，有固、液、气三相有：液/液（如乳剂）、液/气（如气雾剂）、固/气（如散剂）、固/液（如混悬剂）、固/固等。界面现象：是指物质在界面上发生的物理化学现象。表面：两相中有一相是气体的界面。气/固；气/液。表面现象：液/气、固/气界面上发生的物理化学现象。 表面质点所处环境不同于内部质点，存在悬键或受力不 均而处于较高能态，呈现一系列特殊的性质。表面与界面可近似看作是材料中的二维缺陷。 引起熔点、沸点、蒸汽压、溶解度、吸附、润湿、化学多晶材料的界面分为： 同相界面：相同化学成分和晶体结构的晶粒间界面， 如晶界、孪晶界、畴界等。 异相界面：不同化学成分和晶体结构的区域间界面， 如同质异构体界面、异质异构体界面。 表面现象的本质表面张力:是指一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。这就是当一滴单一成分的液体在恒温、恒压条件下达平衡时，则总呈球状，即具有最小的表面积。表面自由能:增加液体的表面积实际上是将液体内部分子拉倒表面的过程。由于表面分子有向内运动的趋势，因此必须克服分子间的吸引力，把分子拉开，才能将内部分子转移到表面而增加表面积,这个过程中外界所消耗的功则转化为表面层分子的位能,这种能量即称为表面能或表面自由能。在液体內部的分子所受的合力为零，但在液体表面层內的分子则受到向下的浄力，因此使液面向内收缩。在容器內的液体，其液面与容器壁接触的地方其接触角有的是钝角，有的是锐角。钝角的情況是內聚力大于附著力而锐角的情况则是附著力大于內聚力因此形成如图所示的现象：從圖中可看到液面邊緣處有上升和下降的情形產生，如果是很細的管子內，則這種上升和下降的情況更明顯，甚至整個液面上升或下降一定的高度，這是因為內聚力和附著力的差值可以支撐一些液體的重量而形成。這種液面上升或下降的現象，稱之為毛細現象，因為管子愈細這種現象愈明顯。管內液柱的上升高度表面活性物质非表面活性物质亲水亲油平衡浮游选矿浮游选矿胶束(micelle) 胶束(micelle) 胶束(micelle) 胶束(micelle) 胶束(micelle) 临界胶束浓度(critical micelle concentration) 乳状液类型1 吸附方式1.1 颗粒填料－高聚物填充体系1.2 蛋白质、多糖、类质－细胞壁、人造器官高分子材料在固－液界面的吸附能力1.3 生物黏附给药系统：材料和黏膜表面作用机理（1）电荷理论－电荷扩散产生双电层黏附（2）吸附理论－范德华力、氢键、疏水键力、水化力、立体化学构象力黏附（3）润湿理论－材料溶液扩散润湿黏膜黏附（4）扩散理论－相互扩散导致分子间相互缠绕广泛接受2 吸附量影响因素及规律（1）浓度－增加趋于极限值，极限吸附量高分子>小分子（2）高聚物分子量低分子量：极限吸附量随分子量增加而增加。高分子量：影响不明显. （3）吸附介质（化学性质、比表面、孔性质）A 化学性质－决定高分子和溶剂的竞争B 比表面－决定吸附量C 孔性质－分级高分子非孔性：优先吸附分子量大的分子，分子量分布窄孔性：分子量增大，吸附量下降，原因;M 大不能渗透细孔3 高分子吸附模型无规线团抛锚链段－表面（1）Simha,Frisch,Eirich- 柔性高分子稀溶液模型吸附的高分子只以少数链段附着在表面上，其余的链形成线圈或桥伸展在溶液中（2）Silberberg: 吸附的高分子有许多链段附着在表面上，而伸进溶液的线圈很小. 高分子吸附形态高分子溶液作用高分子稀溶液－制备纳米及