1. 掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2. 病理生理要点、临床特征和治疗方法Cushing’s syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多机制：过多Cortisol 促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，INS 分泌增多。促进脂肪合成和重新分布2 ）蛋白质代谢紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-- 紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折机制：过多Cortisol 致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡3) 糖代谢紊乱：外周组织糖利用减少肝糖输出增多糖异生增加糖耐量受损继发性( 类固醇性) 糖尿病5) 心血管病变导致高血压的原因：Cortisol 盐皮质样作用容量扩张血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制8) 血液改变多血质:(RBC ，WBC 增多) 淋巴组织萎缩淋巴细胞和白细胞百分比率减少肿瘤组织病理特点: (1) 可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH 增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生常见原因(按发病率顺序) 小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌( 胰岛细胞癌) 嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤(1). 肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征20% 成年男性多见腺瘤直径3～4cm 重量40g±(5 ～30g)  包膜完整单个多见, 少数为多个起病缓,病情不重多毛及雄激素增多程度轻显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似(2) 肾上腺皮质癌占Cushing’s syndrome 5% 以下体积常>100g ，腺瘤直径≥5cm 包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺临床症状重: 高血压、低血钾(DOC 增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC ：11-deoxycorticosterone( 去氧皮质酮) (3) 不依赖ACTH 的双侧性肾上腺小结节性增生(4) 不依赖ACTH 的双侧性肾上腺大结节性增生肾上腺增大，重量可达24 ～500g 结节直径>0.5cm 多为良性ACTH 降低大剂量DXM 抑制不明显诊断步骤：是否为库欣综合征库欣综合征的病因临床表现：1. 有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2. 症状不典型者( 以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别1. 血生化：血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低2. 影像学检查：X 线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大肾上腺B超或CT: 双侧肾上腺增生或肿瘤MRI: 垂体结节或肿瘤(1) 正常血浆皮质醇昼夜节律(μg/dl) 8Am ：275 ～550nmol/L(10 ～20) 4Pm ：85 ～275nmol/L (3 ～10) 12N < 140nmol/L (<5) (2) 24h 尿游离皮质醇(free cortisol)(24hUFC)  血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出, 即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值异位ACTH 综合征和肾上腺皮质癌明显升高库欣病及腺瘤轻度或明显升高正常值：130 ～304nmol/24hU  连续3次正常, 可排除库欣综合征(3) 地塞米松（dexamethasone, dxm ）抑制试验目的：下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？为何选择地塞米松？①作用强大(> 泼尼松40 倍)而用量小②其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定③地塞米松D环已经16α- 甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定目的：鉴别肥胖与库欣病方法：口服地塞米松0.75mg, q8h ，连续2天。测定试验前及后第2天的24h 尿17-OH 和24hUFC 结果：正常人24h 尿17-OH, 24h 尿FC 抑制到对照值50% 以下。库欣综合征多数不能抑制到对照值的50% 以下目的：鉴别异位ACTH 综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松0.75mg, q8h ，连续2天。测定试验前及后第2天的24h 尿17-OH 和24h 尿FC 结果：库欣综合征患者，大剂量dxm 可完全抑制ACTH 分泌。异位ACTH 综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制4. 血浆ACTH 测定ACTH 来源于POMC( 腺垂体) 正常人ACTH 与皮质醇有相同昼夜节律意义：库欣病和异位ACTH 综合征时，ACTH 增加、昼夜节律消失、CRH 降低；与肾上腺肿瘤相区别正常值：8Am 2.31 ～18pmol/L (10.5 ～82pg/ml)  4Pm 1.7 ～16.7pmol/L (7.6 ～76pg/ml) 12Mn  0 ～8.7pmol/L (0 ～39.7pg/ml) 一、Cushing’s disease 治疗：1. 经蝶窦垂体瘤手术首选，最理想治疗方案术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg ；术后第1天200mg 、第2～3天各150mg ；第4～5天各100mg ；第6～7天各50mg 。一周后, 泼尼松5～10mg/d 维持6～12 个月。术后4～6个月ACTH 分泌功能可恢复2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%) 或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson 综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH 升高、垂体瘤)。激素替代治疗3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率15% ～20% 4. 垂体大腺瘤：开颅手术5. 药物治疗1) 溴隐停(bromocriptine) ：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH 、PRL 和GH 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停5～20mg/d 2) 血清素抑制剂赛庚啶用法: 24mg/d 。作用于垂体以上脑组织, 疗程3～6月副作用：嗜睡、体重增加二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：手术治疗切除肿瘤术后6至12 个月为肾上腺皮质功能恢复期糖皮质激素替代治疗: 泼尼松20 ～30mg/d, 逐步减量, 维持量2.5 ～7.5mg/d, 维持时间为6至12 个月三、不依赖ACTH 的双侧性肾上腺大小结节性增生双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗四、异位ACTH 综合征：治疗原发性肿瘤，不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂甲吡酮(metopyronetest, metyrapone) 抑制11-β羟化酶，从而抑制皮质醇合成氨基导眠能(aminoglutethimide)  抑制TC 转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成米托坦(0,p’-DDD) 可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死复习思考题1. 皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？2. Cushing 病的主要诊断和治疗原则？3. Cushing 病的实验室检查和特殊影像学检查的临床意义？3. 糖皮质激素异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天a. 小剂量地塞米松抑制试验b. 大剂量地塞米松抑制试验(4) 尿代谢产物测定a.24h 尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)  皮质醇和可的松的四氢代谢产物24h 尿17-OHCS 排量约为24h 皮质醇分泌量25% ～40%  正常：8.3 ～33.8μmol/24h 尿异常：>55μmol(20mg)/24h 尿库欣:≧75μmol(25mg)/24h 尿b.24h 尿17-KS(17-ketosteroid) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物男性尿17-KS 的1/3 来自睾丸，2/3 来自肾上腺女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢异位ACTH 综合征和肾上腺皮质癌明显升高治疗* * 第七篇内分泌系统疾病第十三章Cushing 综合征（Cushing’s syndrome ）贺冶冰学时数：1学时讲授目的和要求讲授主要内容定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗定义库欣综合征临床类型：1. 典型病例2. 重型3. 早期病例4. 以并发症为主者5. 周期性临床表现  1) 脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性典型病例4) 电解质紊乱：　　机制：过多Cortisol 致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH 综合征和肾上腺皮质癌)  6）全身及神经系统肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂7）对感染抵抗力下降免疫功能抑制抗体形成受阻中性粒细胞吞噬减弱9) 性腺功能障碍机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大—肾上腺癌？) 男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软库欣综合征临床表现1、依赖ACTH 的库欣综合征(1) 依赖垂体ACTH 的Cushing 病库欣综合征中最常见(70%)  好发年龄为20 ～40 岁女性多于男性(女:男= 2:1)  病因:垂体ACTH 微腺瘤(直径<10mm) 或大腺瘤(直径>10mm, 蝶鞍受累达10% ～15%, 可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常) 各种类型的病因及临床特点 肿瘤组织功能特点: (1) 垂体ACTH 瘤为部分自主性, 大剂量DXM 可抑制其分泌(2) 不依赖CRH (3)ACTH 瘤可同时分泌多种激素，如：PRL  (2) 异位ACTH 综合征(ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH 增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起( 有些还可分泌CRH----ACTH 释放激素)。占库欣综合征10% 分型：1 ）缓慢发展型2 ）迅速进展型正常肾上腺CT 扫描异位ACTH 综合征(肺部恶性肿瘤)  双侧肾上腺增生肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH 的库欣综合征肾上腺皮质腺瘤又称Meador 综合征或原发性色素性结节性肾上腺病多为儿童库欣综合征表现或为家族性发病肾上腺多结节(多数直径<0.5cm) ACTH 降低大剂量DXM 不可抑制(自主分泌)  诊断及鉴别诊断一、确诊库欣综合征实验室以及特殊检查左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影肾上腺皮质腺瘤碘化胆固醇核素扫描( 后位观) 静脉注射放射性药物5 天后照相principal stimuli adrenal gland principal priducts 刺激因子肾上腺结构分泌产物Angiotensin II  zona glomerulosa 15% aldosterone 血管紧张素II  球状带醛固酮zona fasciculata 75% cortisol ACTH 束状带皮质醇Adrenocorticotropic zona reticularis 7% androgens Hormone 网状带雄激素sympathetic nevous medulla adrenaline (E 85%)  交感神经系统髓质肾上腺素* 肾上腺结构及功能示意图*