掌握原发性醛固酮增多症(以下简称原醛症)的主要病因、病理生理、临床特征和治疗方法原发性醛固酮增多症：肾上腺皮质增生或肿瘤，致醛固酮自主性的分泌增多，引起潴钠排钾，体液容量扩张而抑制了肾素-血管紧张素系统的活性。临床表现为高血压和低血钾综合征群。占高血压患者10% 继发性醛固酮增多症：肾上腺皮质以外的因素，如血容量减少或肾脏缺血等引起肾素-血管紧张素，导致继发性醛固酮分泌增多肾上腺醛固酮瘤65% ～85% (aldosterone-producing adenoma, APA) 特发性醛固酮增多症15% ～40% (idopathic hyperaldosteronism, IHA) 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA) 原发性肾上腺皮质增生<1% (primary adrenal hyperplasia, PAH) 产生醛固酮的肾上腺癌<1% (aldosterone-secreting adrenocortical carcinoma) 产生醛固酮的异位肿瘤(aldosterone-secreting ectopic tumor) 特发性醛固酮增多症（IHA ）：占15% ～40% ；双肾上腺球状带增生可伴有结节机制：1 、存在醛固酮刺激因子，对AngII 的敏感性作用增强；ACEI 可抑制2 、血清素拮抗剂可致醛固酮降低3 、垂体促醛固酮分泌因子正常解剖学：球状带-醛固酮合成酶;束状带-11β- 羟化酶；醛固酮合成酶和11β- 羟化酶基因同在第8号染色体。DNA 编码区有95% 相同同源染色体之间遗传物质不等交换。醛固酮合成酶基因与11 -羟化酶基因5’端调控序列(均在8号染色体)的编码序列融合（嵌合体）。基因产物具醛固酮合成酶活性，束状带表达，受ACTH 控制4、原发性肾上腺增生：双侧肾上腺结节样增生5 、醛固酮癌：大多直径> 5cm 肾上腺皮质癌，约1% ；可分泌糖皮质激素、雄激素。病理学难明确诊断。远处转移可鉴别6 、产生醛固酮的异位肿瘤：少见1、高血压：主要的表现,早期可出现。一般不呈恶性经过。BP ：170/100mmHg 左右早期：高血压、醛固酮增多、肾素-血管紧张素被抑制第二期：高血压、轻度低钾第三期：高血压、严重低钾肌麻痹2、神经肌肉功能障碍1 ）肌无力（典型者为周期性麻痹）诱因：劳累、久坐、利尿剂、呕吐、腹泻常见在下肢，可累及四肢，呼吸、吞咽困难低钾程度重、细胞内外钾浓度差大者症状愈重2 ）肢端麻木、手足搐搦：游离钙和血镁（随尿排出过多）减低。严重低钾血症时，神经肌肉应激性降低，手足搐搦不明显，补钾后加重3、肾脏表现：慢性失钾肾小管上皮细胞空泡变性浓缩功能下降多尿、夜尿增加；尿蛋白增多(低钾性)；常并发尿路感染4 、心脏表现：1 ）心电图为低血钾表现：QT 延长、T波增宽、减低、倒置，U 波上升2 ）心律失常：期前收缩(室性早搏多见)、室上性心动过速5 、IGT ：低血钾细胞释放胰岛素减少糖耐量减低1. 低血钾：多数为持续性低血钾( 2 ～3mmol/L) 2. 高血钠：一般正常高限或略高于正常3. 碱血症：血pH 值和CO2CP 为正常高限或略高于正常4. 24h 尿钠排泄量< 摄入量或接近平衡5. 尿液: pH 值为中性或偏碱性；少量蛋白质；尿比重较固定(1.010 ～1.018) 而减低6. 尿钾：正常：当血钾< 3.5mmol/L ，尿钾< 25mmol/24h 肾性失钾:血钾< 3.5mmol/L ，尿钾> 25mmol/24h; 或者血钾< 3.0mmol/L ，尿钾< 20mmol/24h 7. 醛固酮测定(注意受体位、钠摄入量和血钾水平影响) 正常人（判断结果时注意按照各个实验室的标准）　　尿醛固酮排出量：6.4 ～86nmol /24h 　　卧位血浆醛固酮：50 ～250pmol/L 　　立位血浆醛固酮：80 ～970pmol/L ８.肾素及血管紧张素II 测定影响肾素分泌的因素：肾小球内动脉压降低、立位、血容量减少、血Na+ 降低、肾小管腔内Na+ 减少和低血钾时，分泌减少；反之，分泌增多正常人或多数原发性高血压：肾素卧位：0.55±0.09pg/(ml h) 激发后：3.48±0.09 pg/(ml h) 血管紧张素II 卧位：26.0 ± 1.9 pg /(ml h) 激发后：45 ± 6.16 pg /(ml h) 影响RAS 系统的药物和激素许多药物可以影响RAS 系统调节, 在测定血浆肾素和血管紧张素Ⅱ以及血浆醛固酮之前，应该停用以下药物：停用6周: 安体舒通（拮抗醛固酮作用) 雌二醇(拟盐皮质激素样作用) B超:显示直径>1.3cm 腺瘤CT: 显示直径>1cm 腺瘤放射性碘化胆固醇肾上腺扫描照相肾上腺血管造影:通过造影可测两侧肾上腺血管内醛固酮含量, 对诊断价值较大高血压及低血钾（肾性失钾）患者，伴有高醛固酮血症、尿醛固酮排量增多，血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ降低，螺内酯可拮抗纠正低血钾及电解质紊乱，降低高血压诊断步骤：一、证实原醛症的存在二、鉴别原醛症的病因1. 高血压及低血钾患者，是否为肾性失钾？注意影响血钾水平的因素：疾病活动程度：严重者有自发性低血钾或易于被利尿剂诱发低血钾；病情轻者血钾可正常钠盐摄入量：高钠摄入血清钾降低；反之可以升高病情不明显者可以做平衡餐试验：方法：普食条件，每日摄入Na+ 160mmol ( 相当于NaCl 9.6g) ，K+60mmol( 相当于KCl 3.6g) 共7天试验第5、6、7天查血K+ 、Na+ 、Cl- 、CO2-CP ，24h 尿K+ 、Na+ 、Cl- 以及pH 注：1g NaCl 含Na+ 16.7mmol 结果1 ）正常人判断标准：见前述醛固酮测定2 ）典型原醛者：血钠正常高值或略高于正常24h 尿钠<150mmol 或>160mmol 钾代谢负平衡：血钾< 3.5 mmol/L 时，尿钾> 25 mmol/24h CO2CP 正常高值或略高于正常碱血症尿液：pH 值为中性或偏碱性适合于原醛病情轻、低血钾不明显者方法：每日摄钠240mmol/d ( 约等于NaCl 14.4g), 摄钾60mmol/d ( 约等于KCl 3.6g), 连续7天结果：原醛症血清钾降低, 尿钾增加, 血压增高, 症状及生化异常加重2. 血、尿Ald 增多且不能被抑制影响血浆Ald 的因素很多，基础Ald 测定的意义有限。当Ald 水平升高时，往往需要做抑制试验抑制Ald 分泌方法：1 ）生理盐水输注法：平衡餐试验基础上，卧位，0.9% 盐水2000ml ，静脉点滴，4h 内输完，输注前后测定血浆Ald 结果：正常人血浆Ald 水平下降；原醛症时无变化2）Captopril 抑制试验：条件同上方法：口服Captopril 25 ～50mg ，卧位2h 服药前后测血浆醛固酮、肾素活性结果：正常人血浆醛固酮下降，肾素活性升高原醛者无变化。Ald/PRA 比值>50 有意义注意事项：血钾<3mmol/L 可抑制Ald(1/3 原醛症Ald 正常) 3) 赛庚啶(cyproheptadine) 试验：原理: 赛庚啶可抑制血清素，阻断其对Ald 的兴奋作用方法：赛庚啶8mg ，服药前及后每半小时测血Ald ，历时2h 正常：Ald 下降30% 以上( 较基础值)，或减少110pmol/L, 多在90 分钟下最明显，平均下降50% APA ：Ald 无变化3. 肾素及血管紧张素Ⅱ减低且不被兴奋　影响肾素分泌的因素：肾小球内A压力降低、立位、血容量减少、血钠下降、肾小管腔内Na+ 减少和低血钾。当肾素及血管紧张素Ⅱ减低, 往往需要做激发试验试验原理：限制摄入钠或使用利尿剂造成低钠和低血容量，正常人肾素及血管紧张素Ⅱ水平升高，原醛症无明显变化1) 速尿加立位试验：方法：清晨平卧，Frusemide 0.70mg/kg ，总量<40mg, im, 立位4h 。试验前后测定肾素及血管紧张素Ⅱ活性正常：R-A 活性明显上升。原醛症无明显变化2) 低钠试验：方法：每日饮食中Na+ 20mmol/d (NaCl 1.2g) ，K+60mmol/d(KCl 3.6g) 。第5天, 立位4h 后，测定肾素及血管紧张素II 活性结果：正常:R-A 活性上升；尿钠下降至正常原醛:R-A 活性无反应；尿钠、钾减少、K上升肾脏病: 失钠、脱水可用于肾脏病变与原醛的鉴别1) APA 和IHA 的鉴别诊断立卧位试验：原理：正常人血浆Ald 受ACTH 昼夜节律调节。卧位Ald 为50 ～250pmol/L ，至12am Ald 下降；与cortisol 波动一致。立位(4 小时)，刺激RASs ，Ang Ⅱ增加，Ald 上升（三）伴高血压、低血钾的继发性醛固酮增多症1) 分泌肾素的肿瘤（1）肾小球旁细胞瘤（2）肾外肿瘤Wilms 瘤，卵巢肿瘤2) 继发性肾素增高所致继发性醛固酮增多(1) 恶性高血压(2) 肾动脉狭窄(3) 一侧肾萎缩、结缔组织病(一)手术治疗1.APA ：手术摘除醛固酮瘤。术前低盐饮食，螺内酯准备。血钾在1周内恢复。大多数的血压可以恢复正常；术后BP 轻度升高，降压药可控制；无改善者，可能EH 或因长期高血压致肾损害以及动脉硬化。术前及后一周，氢化可的松100 ～300mg/d ，一周后停药2. 原发性肾上腺增生者，肾上腺大部切除或单侧肾上腺切除术(二) 药物治疗（1）特发性增生型及不能手术的恶性肿瘤Amiloride 或氨苯蝶啶，阻断远曲小管钠通道，促进钠氯排泄用法：50mg tid （2）安体舒通（Antisterene ）为醛固酮拮抗剂，螺内酯可与肾小管细胞浆以及核内受体结合用法：120 ～240mg/24h, 血钾于1～2周、血压4～8周内恢复正常副作用：阻断睾酮合成（3）钙离子阻断剂：调节Ald 作用最后环节，抑制Ald 分泌以及平滑肌收缩（4）糖皮质激素：对GRA 有效用法：DXM 0.5 ～2mg/d 。3～4周后有效（5）赛庚啶：针对IHA 。对腺瘤无效。血清素和组织胺对醛固酮分泌有介导作用用法：20mg tid 复习思考题1．原发性醛固酮增多症的主要病因、病理生理要点？2 ．原发性醛固酮增多症的诊断、鉴别诊断和治疗原则？3 ．原发性醛固酮增多症的实验室检查及特殊试验？（二）鉴别原醛症的病因APA ：基础Ald 明显增高，立位后降低(偶有升高) IHA ：基础Ald 轻度增高，立位后明显增高( > 基础值33% ，升辐超过正常人) 原因：对Ang Ⅱ敏感性增强APA 和IHA 的鉴别诊断2). 非醛固酮所致盐皮质激素过多综合征胆固醇醛固酮18- 羟皮质酮皮质醇11- 去氧皮质酮（11-DOC ）雌二醇(E2) 雄烯二酮睾酮雄烯二醇脱羟表雄酮17- 羟孕烯醇酮雌酮(E1 ）皮质酮皮质醇21- 去氧皮质醇11- 去氧皮质醇17-α羟孕酮孕酮孕烯醇酮21 21 21 11β11β17 17 17 11β11β18 低K+(—) (2). 11 β- 羟化酶缺陷雌激素合成受阻糖皮质激素合成受阻盐皮质激素前体合成亢进肾上腺激素合成途径治疗* * 第七篇内分泌系统疾病第十四章原发性醛固酮增多症(Primary Aldosteronism ）贺冶冰学时数：1学时讲授目的和要求讲授主要内容概述病因和病理临床表现实验室和其他检查诊断标准治疗概述distal tubules Na+ absorption K+ excretion renin Adrenal zona glomerulosa aldosterone angiotensinogen Effective blood Volume BP atrial natriuretic Peptide ANP Hyperkalemia Hyponatremia ACTH ASF Effective blood volume Bp distal tubules [Na+] Prostaglandin β-adrenergic stimulate 醛　固　酮　分　泌　的　调　节(＋) 肾小球旁细胞(＋) (＋) (＋) (－) (－) (－) (＋) (＋)