热力灭菌第70 条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌。第71 条在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分别设置，设置的位置应通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间/ 温度曲线。如采用自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求，该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。第72 条可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但它们不得替代物理测试。第73 条应监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。第74 条应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应经过灭菌或除菌处理，除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品。热力- 湿热灭菌第75 条湿热灭菌工艺监控的参数应包括灭菌温度、时间或压力。腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌工艺中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏测试。第76 条除已密封的产品外，被灭菌物品应用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。热力- 干热灭菌第77 条干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤，高效过滤器应经过完整性测试。当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括细菌内毒素挑战试验。干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内外压差应有记录。辐射灭菌第78 条只有证明辐射灭菌对产品质量没有不良影响时方可采用，并应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。第79 条辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。剂量指示剂能指示产品本身所吸收的剂量，不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内使用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据。第80 条生物指示剂可作为一种附加的监控手段。第81 条验证方案应包括考察包装密度变化对灭菌效果的影响的考察。第82 条应有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。第83 条应在规定的时间内达到总辐射剂量标准。辐射剂量：25kGy 以上环氧乙烷灭菌第84 条若采用环氧乙烷灭菌方法，灭菌工艺验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。第85 条应采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内，保证灭菌气体与微生物直接接触。应确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。第86 条被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后应尽快通入灭菌气体，以保证灭菌效果。第87 条每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌物品的不同部位，用以监控灭菌工艺，所获得的监控结果应归入相应的批记录。第88 条每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。第89 条灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。灭菌条件：温度44~64 度湿度50~70% 压力8*105Pa 时间90 分钟第90 条对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22 μm （更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。第91 条与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。第92 条过滤器应尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。第93 条除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行调查，调查结果应归入批记录。第94 条同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。除菌过滤的LRV>7 第95 条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应作100% 的检漏试验。其它包装容器的密封性应根据适当的规程进行抽样检查。第96 条在抽真空状态下密封的产品包装容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度保持水平。第97 条无菌药品应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证，定期检查设备的性能并记录。第98 产品的无菌检查只能视为确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。第99 条在批准实施参数放行条件下，应特别注意验证及生产全过程的监控。第100 条应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批污染风险最大的那部分产品中取样，例如：1. 对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；2. 对最终灭菌产品而言，应考虑从可能的灭菌冷点处取样；3. 同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应从各个/ 次灭菌设备中抽取。* * 第43 条进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查。第四十四条应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。第45 条应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。A/B 级区应使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。第46 条必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验证。第47 条生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应采取措施降低污染。第48 条无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。培养基模拟试验的初始验证每班次需要连续进行3 次合格试验。此模拟试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行。培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1 次，每次至少一批。培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则：1. 灌装少于5000 支时，不应检出污染品；2. 灌装在5000 至10000 时：(1) 有1 支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验(2) 2 支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由3. 灌装超过10000 支时：(1) 1 支污染需进行调查(2) 2 支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由4. 发生任何微生物污染时，均应进行调查。第49 条应采取措施确保任何验证试验不能对生产造成不良影响。第50 条无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B 级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。第51 条原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录此条新增第52 条当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并应十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服不透气，环境的温湿度不宜过高。第53 条应尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。无菌产品所用料应监控其微生物污染状况。第54 条洁净区内应尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，应完全避免使用此类容器和物料。 第55 条应采取各种措施减少最终产品的微粒污染。第56 条最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。第57 条应尽可能缩短物料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。第58 条应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应建立各产品规定贮存条件下的时限控制标准。第59 条应根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应监控热原或细菌内毒素。 溶液除菌过滤器应尽可能安装在接近灌装点处。第60 条无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应避免引入污染。第61 条无菌药品批次划分的原则：1) 大、小容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应可追溯。2) 粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；3) 冻干粉针剂以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批：4) 眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。第62 条所有的灭菌工艺都应经过