* （二）杂质定量方法需要强调的是：由原料药制备过程引入的杂质（如残留的反应原料、中间体、副反应产物等）是制剂中杂质的来源之一。如在复方的杂质控制中进行了归属，若在制剂贮藏期间未见明显增加，且这部分杂质在原料药质量标准中已有相应的控制方法，可以不在制剂质量标准中控制。* （三）方法学验证杂质检测方法的验证重点在于专属性和灵敏度的验证。复方制剂杂质检查方法专属性应在单方制剂杂质检查方法专属性基础上，作进一步要求。重点考察各组杂质间、杂质与溶剂、辅料、各药物成分间的有效分离。鉴于复方制剂杂质的复杂性，可以采用不同的方法对复方制剂中的杂质进行对比研究，以验证复方制剂中杂质已被有效检测。* （四）杂质限度的确定对于已上市品种，或者说已有国家标准的品种，可参考各组分相同给药途径单方制剂的杂质限度作综合考虑，即在明确杂质归属后，杂质限度可参考相同给药途径单方制剂的杂质限度分别确定。	由于工艺或处方的不同导致与已上市相同给药途径单方制剂的杂质种类不同，或杂质含量明显高于已上市的相同给药途径单方制剂的杂质实测值，为了保证产品的安全性，应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，则必须对此产品作再评价，考虑处方的合理性，或做必要的安全性研究于四川海思科成都康信公司* * * * 化学药品中杂质控制及测定方法2010 年3 月李莉* 内容提要一、杂质控制的方法二、杂质对照品的使用三、药品质量标准中杂质的命名四、复方制剂杂质控制* 一、杂质控制的方法1 、杂质的检测方法2 、杂质限度的确定* 1 、杂质的检测方法一般的物理或化学方法、光谱法、生物检定法、色谱法。检测方法需要做到专属、灵敏、准确、简捷。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证。单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。* HPLC 法具有专属、灵敏、准确、简捷优点①峰面积归一法——简便、快捷、重现（可产生较大误差）：全部出峰、完全分离、响应一致；各杂质响应因子不一定相同；杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内；仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素；在质量标准中采用有一定的局限性②不加校正因子的主成分自身对照法——可用于未知杂质（有一定误差）③加校正因子的主成分自身对照法——定量准确（已知杂质，定位）④杂质对照法——定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）* 2 、杂质限度的确定完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度。通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：尽可能的低，行得通的低。考虑的基本因素：杂质的特性（毒性、生物活性）；安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现；药品本身的稳定性；适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMP 控制）；检测方法的重现性。来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可不作控制，重点控制降解产物。具体国家标准参见杂质研究的技术指导原则中的规定。（报告限度、鉴定限度和质控限度）* 2 、杂质限度的确定仿制药仿制已有国家标准（仿国外的也一样）的药品：在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与在研产品进行全面的质量对比。如果杂质谱一致根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准；如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值①应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内，②不能达到要求，则应做必要的安全性研究。* 杂质研究具有阶段性杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全的。随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据ICH 中对原料药和制剂的杂质限度规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。* 杂质控制的方法重点：①关注杂质检测方法的选择与验证。②注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。③确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时，要注意与已上市产品的质量对比研究，以充分保证安全性。* 二、杂质对照品的使用贯穿研发整个过程，涵盖注册标准、统一标准和药典标准。质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高。在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一。1 、色谱系统适用性试验需要，即分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足，既可以是已知的“有关物质”，也可以是与主成分或“已知杂质”结构相近的指示性物质。2 、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.5 ～2.0 ）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。3 、该杂质的毒性较大，需要专门严格控制。4 、杂质定位需要。* 三、药品质量标准中杂质的命名1. 存在需要：杂质检查HPLC 法、TLC 法和GC 等各种色谱方法，过去采用主成分自身对照法，现在越来越多的标准中采用已知结构的化学。或用于系统适用性试验、或用于杂质定位、或用于外标法测定该杂质的含量。需要对药品标准中涉及到的结构已知的杂质进行命名。* 三、药品质量标准中杂质的命名2 、命名原则①通用名称，如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用名称，应直接采用该药品的通用名称（比如氯乙酰左卡尼汀的一个已知杂质为左卡尼汀，在质量标准中该杂质名称即为“左卡尼汀”）②化学名称，一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称比较简单，可根据《有机化学命名原则》直接采用化学名称。（如盐酸乙胺丁醇中的杂质（＋）-2- 氨基丁醇）③“某某杂质A 、某某杂质B”的命名方式（如格列本脲的两个杂质在质量标准中分别命名为格列本脲杂质A 、格列本脲杂质B ，这种命名方式需要在标准后提供详细结构式和化学名称）* 三、药品质量标准中杂质的命名注意：当只有一个已知杂质时，需要特别强调的是当只有一个已知杂质时，仍然应该以“某某杂质A”命名，不能只是“某某杂质”，否则，当将来标准中需要增加已知杂质时，命名会出现困难或混乱。“某某（待测药品的活性组分）杂质*（如A ）对照品格列本脲杂质A”给出杂质对照品的全称，在同一质量标准中再次提到该杂质名称时可简称杂质A 。某某（待测药品的活性组分）杂质*（如A ）对照品：以盐酸比哌立登为例，在其质量标准中，其杂质对照品的名称是“比哌立登杂质A 对照品，而不是“盐酸比哌立登杂质A 对照品”。酸基亦然。* 三、药品质量标准中杂质的命名注意：如果B 品种中采用的化学对照品在A 品种中已经出现，应使用A 品种中已经出现的对照品全称，同时，还应在括号中给出该杂质在B 品种中的命名。如甲氧氯普胺杂质E 和硫必利杂质C 是同一物质，在盐酸硫必利杂质C 检查项下“取20.0mg 甲氧氯普胺杂质E 对照品（硫必利杂质C ），用……溶解”如果一个品种项下有多个杂质，而且除了取代基团的差异外，这些杂质都有共同的母核或化学结构，可以用一个通用的化学结构表述，取代基用R1 、R2…表示如果该杂质有CAS 号的话，可给出CAS 号。* 四、复方制剂杂质控制目前现有国家质量标准中多数复方制剂没有相应有关物质控制。或者虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，研究思路与单方制剂一般没有明显区别。此外存在方法专属性欠佳，杂质归属控制少，笼统控制为主的现象。2010 年版药典的起草修订工作过程中注重了杂质研究和控制方法的制定。因此今后研制新的复方制剂时必须注重杂质的研究和控制。难题：在已公布的国内外杂质研究技术指导原则中没有关于复方制剂杂质研究的专门说明。* 复方制剂杂质控制主要内容一、复方制剂杂质控制的主要难点二、复方制剂杂质控制的思考三、质量标准中杂质控制的具体方法* 一、复方制剂杂质控制的主要难点1 、相对复杂。2 、准确定量困难。建立简单有效的分析方法，同时分离、检出所有的杂质并准确定量更加困难。3 、更要使用杂质对照品。由于归属和定量方面的复杂性，不可避免的要用到较多的杂质对照品。* 二、复方制剂杂质控制的思考复方制剂杂质研究与单方制剂一样，它包括选择合适的分析方法、杂质的定性和定量、方法验证并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。复方制剂进行杂质研究，可以根据制剂的实际情况，确定首要研究对象，然后采用适当的方法，分析确定相应杂质的来源，对杂质进行定性研究和归属确定。* 复方制剂杂质控制的思考内容（一）首要研究对象的确定（二）复方制剂杂质来源归属研究* （一）首要研究对象的确定1 、复方制剂中各药物稳定性均较好，但含量相差较大，可主要针对含量较大的药物进行杂质研究（不推荐采用）。采用该方法研究应有明确文献支持小组分不会产生毒性的杂质，如产生毒性杂质，应对该毒性杂质进行定性研究并制定合理的限度予以控制。2 、复方制剂中各药物结构差异可能较大，其稳定性亦不尽相同，稳定性相差较大时，在经过严格的实验验证或有明确的文献资料支持下，可主要针对不稳定药物的杂质进行研究。3 、复方制剂中各药物的稳定性均较差，或者各药物含量相近、稳定性亦相近的复方制剂，建议均进行相应杂质的研究。* （一）首要研究对象的确定4 、对组分较多的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复方制剂，应详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。5 、其他情况，如对双层或多层片但不同片层仅含单一组分的复方片剂，或多种色泽/ 形状颗粒且不同色泽/ 形状颗粒仅含单一组分的胶囊