深圳翰宇药业股份有限公司Page * 天下之道仁心为药化学药品CTD 格式申报资料撰写要求 2010年11月目录一、相关概念二、适用范围三、CTD 格式申报资料撰写要求（原料药）四、CTD 格式申报资料撰写要求（制剂）五、总结一、相关概念：CTD 文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1 是地区特异性的，模块2 、3 、4 和5 在各个地区是统一的。模块1 ：行政信息和法规信息　　本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块2 ：CTD 文件概述　　本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。模块3 ：质量部分　　文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。 模块4 ：非临床研究报告　　文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。模块5 ：临床研究报告　　文件提供制剂在临床试验方面的内容。 在CTD 文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2 整体质量概述（The Quality Overall Summary ，即QOS ）部分和模块3 质量（Quality ）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3 的相关内容有一个大致的了解。二、适用范围国食药监注[2010]387 号文一、注册分类3 、4 、5 和6 的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD 格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD 格式提交资料三、为鼓励CTD 格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。（二）技术审评部门将对提交CTD 格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。问题：意思是不是按CTD 格式申报可以提前审评呢？三、CTD 格式申报资料撰写要求（原料药）www.book118.com.1 基本信息www.book118.com.1.1 药品名称www.book118.com.1.2 结构www.book118.com.1.3 理化性质www.book118.com.2 生产信息：相当于原8 号资料www.book118.com.2.1 生产商www.book118.com.2.2 生产工艺和过程控制（1 ）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2 ）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3 ）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4 ）说明大生产的拟定批量范围。www.book118.com.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。提供物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。www.book118.com.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。www.book118.com.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA 、QC 、质量及生产负责人等）签署。www.book118.com.2.6 生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/ 或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。www.book118.com.3. 特性鉴定www.book118.com.3.1 结构和理化性质：（1 ）结构确证（2 ）理化性质www.book118.com.3.2 杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于已知杂质需提供结构确证资料。www.book118.com.4 原料药的质量控制www.book118.com.4.1 质量标准：相当于原11 号资料www.book118.com.4.2 分析方法：相当于原11 号资料www.book118.com 4.3 分析方法的验证：相当于原10 号资料www.book118.com.4.4 批检验报告：相当于原12 号资料www.book118.com.4.5 质量标准制定依据：相当于原11 号资料修订说明www.book118.com.5 对照品药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。www.book118.com.6 包装材料和容器：相当于原15 号资料（1 ）包材类型、来源及相关证明文件：（2 ）阐述包材的选择依据。（3 ）描述针对所选用包材进行的支持性研究。www.book118.com.7 稳定性：相当于原14 号资料www.book118.com.7.1 稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。www.book118.com.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研究方案。www.book118.com.7.3 稳定性数据汇总以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。四、CTD 格式申报资料撰写要求（制剂）www.book118.com.1 剂型及产品组成（1 ）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。（2 ）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3 ）说明产品所使用的包装材料及容器。www.book118.com.2 产品开发：相当于原8 号资料提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：www.book118.com.2.1 处方组成www.book118.com.www.book118.com 原料药提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。www.book118.com.www.book118.com 辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。www.book118.com.2.2 制剂研究www.book118.com.www.book118.com 处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。www.book118.com.www.book118.com 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH ，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2 相似因子的比较方式。www.book118.com.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。www.book118.com.2.4 包装材料/ 容器（1 ）包材类型、来源及相关证明文件：（2 ）阐述包材的选择依据。（3 ）描述针对所选用包材进行的支持性研究。在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。www.book118.com.2.5 相容性提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。www.book118.com.3 生产www.book118.com.3.1 生产商www.book118.com.3.2 批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。www.book118.com.3.3 生产工艺和工艺控制（1 ）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。（2 ）工艺描述：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH 值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时