2008 －11 －26 CDE SFDA 化学药品注册的分类管理与技术要求邵颖2010-11-26 声明本报告中的任何观点仅为本人的认识，不代表国家局药品审评中心的观点！目录一、化学药品注册的分类二、法规相关条款的理解三、基本技术要求一、化学药品注册的分类第八十三条新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品。第十二条　新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。1、原创性新药：—新的治疗方法新的作用机制新的靶点新的结构类型2、“me-too”类新药：--- 已上市药物的结构改造已上市药物的拆分已上市药物改变给药途径已上市药物增加新适应症……3、“仿制类”新药：--- 国外正在进行临床试验的药物已上市药物成新盐国外已上市药物及改变剂型……1. 未在国内外上市销售的药品：　　（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；　　（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；　　（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；　　（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；　　（5）新的复方制剂；　　（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。　3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：　　（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；　　（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；　　（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；　　（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。二、法规相关条款的理解《药品注册管理办法》第一章　总则第二章　基本要求第三章　药物临床试验第四章　新药的申报与审批第一节　新药临床试验第二节　新药生产第三节　新药监测期第五章　仿制药的申报与审批第六章　进口药品的申报与审批第一节　进口药品的注册第二节　进口药品分包装的注册第七章　非处方药的申报主要变化点加强研究规范性和资料真实性的要求关注重心从临床审批到上市审批的转移调整新药范畴对部分新药实行特殊审批调整注册检验环节和审批时限取消试行标准新版法规的“灵魂”新药——新改剂型品种——优仿制药——同研究——实（一）关于新药申请第十二条　新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。第四条　国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。第四十五条　国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行特殊审批：　　（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；　　（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；　　（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；　　（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。　　　符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。　　　特殊审批的具体办法另行制定。《新药注册特殊审批管理规定》 ——国食药监注【2009 】17 号（www.book118.com ）第六十五条　国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。　　改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。第一百五十条　技术审评工作时间按照下列规定执行：　　（一）新药临床试验：90 日；获准进入特殊审批程序的品种：80 日；　　（二）新药生产：150 日；获准进入特殊审批程序的品种：120 日；总的目标：1 、提高新药的创新水平；2 、提高新药的质量：核心是临床试验的规范性与科学性，生产工艺的可行性。……第十二条　　　对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。第四十七条　对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。　　改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。第六十六条监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。第一百五十条　技术审评工作时间按照下列规定执行：（三）对已上市药品改变剂型和仿制药的申请：160 日；总的目标：1 、有效调控，鼓励创新；2 、提高服务于临床的要求：－－可替代性；-- －新技术的应用；-- －明显的临床优势。第十二条　　　仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。第七十四条　仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。第三十一条　申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。第七十七条　省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。　　样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。第八十三条　已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。第二十九条　申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。　　药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。总的目标：提高仿制药的品质，逐步与国际接轨，走出国门，服务于公众用药水平的不断提高。（四）关于补充申请第一百一十条　变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。　申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。第一百一十七条　对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。总的目标：1 、建立质量风险意识，并构建企业内部的评估体系；2 、落实责任，分级监管；3 、严格规范上市后的变更行为；……三、基本技术要求第十三条　申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。上市许可的基本要求：①明确的药理毒理特征；②疗效的充分证据；③对患者有临床意义，综合评估效益大于风险；④不良反应的风险可界定和值得承担；⑤必须提供切实可行的使用说明：明确的患者人群和适应症剂量与给药方法食物影响和剂量调整方案患者亚群中的应用（儿童、老年等）药物在体内的处置行为（包括亚群患者）药物的相互作用……⑥能够生产出符合质量要求的均一性产品。基本原则：——技术要求取决于对注册品种的认知！（一）新药基本原则：以“新”为核心，以“临床价值”为导向，以相关技术指导原则为评价标准，全面提升创新水平。重点关注：---- 立题的科学与合理性，临床定位与价值；---- 临床试验的科学性和规范性；---- 工艺研究与验证、工艺的生产现场检查；……1、原创性新药--- 新的治疗方法新的作用机制新的靶点新的结构类型研发效率取决于--- 生命科学的进展、相关基础研究的积累、研究的集成化。基本特点-- 未知由基础研究而来对疗效的期待经常不能实现；非临床、临床研究的局限性（疗效、安全性、药代特点、病例数、试验时间…）。基本过程--- 检验预定假设的过程，而非观察性研究过程：探索性研究阶段---“筛子”效应（非临床有效性、安全性研究，临床安全剂量范围、药代特征与给药方式、给药剂量、量效关系、用药周期的探索…）确证性研究阶段--- 特定用药人群的适应症的疗效与安全性。提示：立项的严肃性与谨慎，制定严谨的风险评估和研发方案；改变惯有的研发心里———随时可能失败；批准进行临床试验，并不一定获准上市……2 、“me-too”类新药--- 已上市药物的结构改造已上市药物的拆分已上市药物改变给药途径已上市药物增加新适应症研发效率取决于--- 已上市药物的全面认知，以突出临床特征为立题目标。基本特点——存在类似的研究与上市基础，有可参考的信息。研究思路——系统比较，突出特点：◆全面掌握已上市同类药物的安全有效性及质量控制信息；◆全面分析参考文献，采用相同或类似的方法，开展安全性、有效性评价。特别是临床试验过程，不是一个简单的确证性研究。高度关注：◆同类药物已经发现的安全性问题，并开展针对性的非临床、临床研究工作。如：喹诺酮类药物--- 光毒性、Q-T 间期影响、软骨发育抑制等；他汀类药物--- 横纹肌溶解作用；COX-2 抑制剂--- 心血管风险；胰岛素增敏剂列酮类药物--- 肝脏毒性风险；……◆在比较中突出特点——服务于立题3、“仿制类”新药（？？）--- 国外正在进行临床试验的药物国外已上市的药物已上市药物成新盐已上市药物及改变剂型研发效率取决于--- 对已上市药物的认知、立题的价值、国家相关政策的调整等。