同洲制药研发部专用教材　No.8 原料药生产工艺研究 1. 采用路线的理由，说明与文献报道路线的区别与改进情况2. 被比较的反应路线及化学反应式，包括反应条件和收率3. 采用的反应路线、化学反应式(注明反应条件和收率)及工艺流程图4. 放大的中试合成工艺5. 三废处理方案⑶甲苯咪唑在A、B、C三种晶型中，C型为有效型，A 型为无效型，B型尚未证明，不同晶型可相互转化，IR 、粉末、X- 射线衍射图及热分析图均有明显的差异，国内产品为C晶型，但其中存在混晶，主要为A晶型。中国药典采用IR 方法控制A晶型不得过10% ，即用基线法求出，供试品中混晶A型在640cm-1 波数处校正吸收度与C晶型在662cm-1 波数处校正吸收度的比值，不得大于含A晶型为10% 的对照品在相同条件下测定的比值。检查项中关键问题之三：晶型检查2 、无文献报导，若为难溶性口服固体制剂或混悬液等，应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性，据临床研究结果，评价该晶型是否可行。3 、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照品测定条件的一致性，以减少误差。4 、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。注意：检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之四：溶出度检查溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出的体外试验。1 、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格，一杯中置1片）温度：37℃±0.5℃转速：一般100 或50rpm 介质：应以水，稀盐酸（0.001-0.1mol/L ）磷酸盐缓冲液（PH 值3-8 ）为主，尽可能不加或少加分散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细的筛选资料，溶出/释放介质的体积应符合漏槽条件。2 、取同一批样品测定6片的溶出/释放曲线，以考察溶出/释放的均一性。至少三批以上样品的溶出/释放曲线，以考察批间溶出/释放的重现性。如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/释放均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数据和RSD 值，必要时应在不同PH 值介质中比较。检查项中关键问题之四：溶出度检查3 、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度，中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般45′时溶出量应为标示量的70% 。检查项中关键问题之四：溶出度检查检查项中关键问题之四：溶出度检查释放度(缓控释制剂): 时间点和释放度范围的选择应能反映制剂的释放速度和程度特征，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到90% 以上，必要时可根据生物利用度研究中体内外相关性研究结果在申报生产时做适当修改。至少三个点，0.5-2 小时（不得过30% ，考察有否突释），中间点（约50% ，确定释药特性），最后点（大于75% ，考察释药是否完全）。肠溶制剂：胃酸中释放小于10% ，PH 值6.8 磷酸缓冲液（或7.5-8.0 磷酸缓冲液，结肠定位制剂）中大部分或全部溶出。4 、溶出量测定方法：一般UV 法、HPLC 、显色法（如红霉素衍生物制剂，硫酸显色法，多肽类，茚三酮显色法.）应进行方法学研究（线性、回收率、溶液稳定性）胶囊剂应考察空胶壳的干扰。检查项中关键问题之四：溶出度检查含量测定1 、首选容量分析法：供试品符合滴定精度要求滴定终点明确空白试验校正尽量采用中国药典收载试剂、试液等. 2 、紫外分光度对照品法：特征吸收波长明确，E值＞100 ，对照品严格标准。3 、HPLC 法或GC 法：高纯度对照品色谱条件与系统适用性试验4 、申报资料注意：⑴代表性图谱显示专属性，表明各成份峰及分离度；⑵测定线性，至少5份样品附回归方程和回归曲线；⑶制剂注意辅料的干扰。热重分析（TG ）1 、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围）2 、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，吸附水和结晶溶剂等。3 、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。4 、提供完整热分析曲线图纵坐标为重量（mg ）或重量百分数横坐标为温度（0C ）气体，一般为氮气流速：40ml/min 5 、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，终止温度和热失重量等）结构确证综合解析综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化分析数据，确证化合物的结构及构型。⑴各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构（和构型）中某一个或某一部分问题。⑵各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和构型）的全部问题。⑶清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑问。在No.9 结构确证申报资料中存在问题⑴确证用样品无来源，无纯度。⑵测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C、H 归属不全，与分子结构吻合不上。⑶测试结果无对照品对照，亦无文献依据,自圆其说，亦无说清楚。⑷结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。⑸无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。⑹对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致研究。（实例分析存在的问题）申报资料9 确认化学结构或者组分的试验资料及文献资料（编写）一、单体：（一）化学结构式、分子式、分子量供确证化学结构用样品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）供确证化学结构用对照品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）（二）确证化学结构的方法1 ．理化常数2 ．元素分析①测试方法②测试元素齐全性③测定数据列表并与对照品和理论值进行比较④分析和结论⑤测试单位原始报告书的复印件一、单体：3 ．红外吸收光谱①仪器型号及测试条件②仪器校正和检定（参考中国药典2000 年版二部附录）③样品制备方法（参考药典会编的“药品红外光谱集”）④本品与对照品比较的清晰的原图复印件⑤测定数据列表吸收峰（cm-1 ）振动类型基团吸收峰强度备注⑥解析一、单体：（二）确证化学结构的方法一、单体：（二）确证化学结构的方法4 ．紫外—可见吸收光谱①仪器型号及测试条件②仪器校正和检定（参考中国药典2000 年版二部附录）③样品溶液的制备a ．中性溶液b ．酸性溶液c ．碱性溶液一、单体：（二）确证化学结构的方法4．紫外可见吸收光谱④本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件⑤摩尔吸收系数⑥测定数据列表化合物Maxi mum Minimum 吸收带归宿备注λmax ελmin ε⑦解析5 ．核磁共振谱（′HNMR ′H-′H-cosy ）①仪器型号②测定条件（包括测试溶剂）③活泼氢氘取代测试④本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件⑤测定数据列表质子序号化学位移（ppm ）峰形质子数相应质子归属偶合常数备注本品文献⑥解析（从低场到高场）一、单体：（二）确证化学结构的方法5. 核磁共振谱（13CNMR DEPT. 13C-′H-cosy coloc ）①仪器型号②测定条件（包括溶剂、内标）③本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件④测定数据列表碳序号化学位移（ppm ）碳原子数DEPT 谱（碳类型）归属备注⑤解析一、单体：（二）确证化学结构的方法6 ．质谱（MS ）①仪器型号②测定条件③裂解途径④本品与对照品或文献图谱的比较的清晰的原图复印件⑤测定数据列表质荷比（m/2 ）相对丰度（%）备注分子离子峰M+1 ⑥解析一、单体：（二）确证化学结构的方法一、单体：（二）确证化学结构的方法7 ．单品X- 射线衍射粉末X- 射线衍射①测试仪器②测试条件③测试数据列表④解析8 ．差向分析9 ．热重分析10 ．其它（三）文献资料（四）综合解析：通过四谱及有关的试验，综合分析这些结果的提供的信息，确定被测样品的结构。二、组份（一）少组份1 ．有效组份分离、提纯、确证结构（参照单体）2 ．有效组份之间的比例（二）多组份1 ．组份中主要药效成份分离、提纯、结构的确认（参照单体）2 ．其它组份化学类型的确定3 ．影响毒性主要组份的确定（三）有效部位1 ．主要化学类型2 ．其它化学类型组份比例的确定（四）文献资料三、试验负责者、参加者试验日期原始资料保存处联系人电话网址试验单位盖章No10 和No11 质量研究工作和质量标准建立按现行版中国药典质量标准格式规范进行主要研究项目：⑴性状⑵鉴别⑶检查⑷含量测定原料药质量标准项目1 、药品名8 、含量测定2 、有机药物结构式9 、类别3 、分子式分子量10 、剂量4 、来源11 、注意事项5 、性状12 、贮存6 、鉴别13 、制剂7 、检查14 、检验用对照品制剂质量标准项目1 、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定或规格项的表示而定）2 、来源与含量限度3 、处方以1000 计4 、制法5 、性状6 、鉴别7 、检查8 、含量测定9 、类别10 、规格11 、贮存12 、检验用对照品性状：药物特性和质量的表征1 、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况2 、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂). 3 、物理常数：熔点：范围3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光学活性化合物的固有特性及纯度。注意：温度、浓度对测定影响。药典规定：200C ，589um 吸收系数：其它：液体药物:凝点、沸程、相对密度、折光率、粘度等. 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羟值等鉴别：药物的真伪定性1 、化学方法: 选择功能团的专属的化学反应。如:显色反应，沉淀反应，盐类的离子反应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。2 、色谱法：GC 和HPLC 法（TR 值）如：氧氟沙星与左氧氟沙星;TLC （Rf 值或颜色）如：大环丙酯类11 种抗生素的分离。鉴别：药物的真伪定性3、光谱法：IR （首选）——“药品红外光谱集标准”（原料药）对照品标准图。UV 法：若专属性较差时，可采用二个特定波长的吸收比值提高专属性如：Vb2 在267 、375 、444nm 有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33 A444nm/A267nm=0.36-0.39 原料药质标中检查项（基于有效性、安全性、纯度三方面设置）1 、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐，炽灼残渣（药典规定方法/限度）2 、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采用色谱法进行半定量或定量）3 、残留溶剂：按1CH 分类规定4 、异构体：立体异构体，光学异构体5 、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光谱，X- 射线粉末衍射，热分析等方法控制。6 、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。原料药质标中检查项7 、溶液的颜色、澄清度，溶液的PH 值（原料药固有性质）8 、干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费休氏水分测定法或减压干燥法。9 、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化，有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物