急性混合细胞白血病广州医学院第二附属医院血液科赵某，男，2 3 岁，消防员　因“低热、咽痛2周，双下肢出血点5天”入院病史概要　　患者近2周来无明显诱因出现低热、咽痛，吞咽时更为明显，逐日加剧，并自觉头昏乏力，四肢关节酸痛不适，体力不支。近5日来双下肢出现出血点，偶有鼻出血。在当地医院就诊，经化验发现血常规数据异常，被告知需转院进一步检查。以往体健，1 8 岁参军，无特殊病史。体格检查　T 3 8.5℃，P 90 次／分，R 2 0 次／分，Bp 1OO ／70mmHg 。发育好，神志清，自动体位，全身皮肤黏膜未见黄染，双下肢及胸背部散在针尖大小出血点，双侧颈部可触及数枚淋巴结，0.5×0.5 至1.5×1.5cm2 大小，活动，无压痛。咽红，双侧扁桃体Ⅱ肿大，明显充血，双侧扁桃体隐窝见多处白色点状渗出物。颈软，胸骨压痛(+) ，心肺无异常，腹柔软，肝不大，脾肋下2 cm ，全腹无压痛，腹水征(一)。神经系统无异常发现。病史分析急性起病，发热咽痛，伴出血、关节酸痛不适，查血常规异常，提示急性血液系统疾病。体检分析　此病例查体可见：　①颈浅淋巴结肿大；　②胸骨压痛(+) ；　③皮肤黏膜可见出血点；　④脾肿大，这些阳性体征，常支持恶性疾　　　病浸润表现；　⑤咽部及扁桃体化脓性感染，提示中性粒细胞减少引起的感染。辅助检查(1) 实验室检查：①血常规Hb 9Og ／L，WBC 23×109 ／L，分类：早幼粒细胞0.05 ，中幼粒细胞0.10 ，晚幼粒细胞0.05 ，中性杆状核0.03 ，中性分叶核0.06 ，淋巴细胞0.20 ，单核细胞0.01 ，分类不明原始细胞0.50 ，Plt42 ×109 ／L ；②尿、大便常规无异常；③肝肾功能及血糖均在正常范围。(2) 胸部X片无异常。辅助检查(3) 骨髓：增生活跃，粒系占0.248 ，红系占0.32 ，粒：红=7.75 ：1，粒系增生尚活跃，早幼粒0.12 ，中幼粒0.06 ，晚幼粒0.036 ，分叶核0.012 ，红系增生明显受抑，中幼红0.008 ，晚幼红0.024 ，全片未见巨核细胞，血小板散在少见，见分类未定的原始细胞占64 ％，胞体呈圆形或椭圆形，胞浆量少，蓝色，染色质细致呈网状，核仁1～2个。原始细胞POX 阳性率2％，积分2分，PAS 阳性率13 ％，积分18 分。结论：急性白血病(类型待定)。辅助检查(4) 骨髓染色体核型：4 6 ，XY[20] 。(5) 骨髓细胞免疫分型(流式细胞术)：原始细胞占0.633 、CD34 0.97 、HLA-DR 　0.91 、CDl 90.82 、CD7 0.64 、cCD3 0.97 、CD13 0.60 、　cMPO 　0.88 。辅助检查分析(1) 骨髓原始细胞占0.64 ，外周血占0.50 ，符合WHO 分型急性白血病原始细胞≥20 ％(FAB 分型，≥30 ％)的标准。(2) 细胞免疫分型显示，原始细胞具髓系(cMPO 、CD13) 以及T淋巴细胞(cCD3 、CD7) 共同标记。诊　断　　　　急性混合细胞(双表型)白血病诊断依据(1) 病史：白血病正常粒细胞减少或粒缺，引起的咽部感染，血小板减少伴有鼻出血及皮下出血点。(2) 体征：浅表可及肿大淋巴结，胸骨压痛(+) 以及脾肿大，双下肢及胸背部皮肤淤点。(3) 血液学检查异常：外周血三系减少，外周血及骨髓原幼细胞远远超过20 ％或30 ％，诊断急性白血病(acute leukemia ，AL) 确定。诊断依据(4) 本例原幼细胞POX(+) 占2％，与诊断急性髓细胞白血病(AML) 需≥3 ％，指标不足，PAS 阳性率1 3 ％，积分1 8 分，亦尚难断定为急性淋巴细胞白血病(ALL) ，免疫分型中，原始细胞cCD3 及CD7 高表达积分2．5分，符合T-ALL ，但同时又高表达髓系标志性抗cMPO 单抗以及CDl 3 ，积分3分，即髓系和T淋系积分均≥2 ．5分，证实本例白血病细胞具髓系及淋系双标，即属混合性白血病(acute mixed lineage leukemia) 。鉴别诊断(1) 血小板减少性紫癜：患者血小板少，常可伴失血性贫血，有些白血病患者其余症状不显，而以出血为首发症状，遇这类患者总需做骨髓检查，骨髓象表现明显不一样不难区别。(2) 再生障碍性贫血：有患者病起以全血细胞减少为主，外周血未见原幼细胞误为再障，但若有脾大、淋巴结肿大及胸骨压痛等体征者很易与再障鉴别，骨髓检查两病不难区别。鉴别诊断(3) 粒细胞缺乏症：有白血病患者早期以白细胞减少，粒细胞缺乏为主，继后出现贫血及血小板减少，粒缺时咽部疼痛、感染，外周血若无白血病细胞，有时易误诊。同样必须行骨髓检查，髓象表现不一，亦不难鉴别。治　疗1 ．一般治疗首先控制粒缺而致咽部感染：先送咽拭子标本做细菌培养，继洗必泰漱口液及5％碳酸氢钠对半稀释后含漱，华素片1片含化，每隔二小时一次。若发热，常系感染所致。本例可用第二、三代头孢类抗生素，然后根据咽拭子培养结果，按细菌药物敏感试验加以调整。若血小板<10×109 ／L以下或有重要脏器(尤其颅内出血)，可予血小板悬液输注。治　疗2．抗白血病治疗急性混合细胞白血病按髓系白血病治疗或按淋系白血病治疗或淋粒兼治选用COAP 或DOAP 方案，疗效难以定断，亦有作者认为儿童可按ALL 方案治疗，成人按AML 方案治疗，本例选用IDA 方案即去甲氧柔红霉素(IDA)12mg ／m2 静脉推注，d1 、2、3。阿糖胞苷(Ara-C)100mg ／m2 静脉滴注，每日一次，5 Omg 肌肉注射，每晚1次，共七天。亦有报道此类白血病可用FLAG 方案，即氟达拉滨(flu-darabin)30mg ／m2 ，iv ，d1 ～d5 ，Ara-C2.0g ／m2 ，iv ，d1 ～d5( 用氟达拉滨4 h 后开始)，GcSF150ug ／次，皮下注射，化疗前一天开始，用至中性粒细胞数正常后停止。治　疗诱导结束，原方案再巩固1～2个疗程后，可行异基因造血干细胞移植，若供体难以寻找，患者可用大剂量Ara-C 巩固治疗，即Ara-C 3 g ／m2 ，iV(3 h 滴完)，q1 2 h ，d1 、d3 、d5 ，共4个疗程，随访观察。随　诊　　　经IDA 方案一疗程诱导，获完全缓解，巩固治疗时，因经济原因将去甲氧柔红霉素改换为米托蒽醌(MXT) ，10mg ／m2 ，d1 ～d3+Ara-C( 剂量同前)。血液学仍呈完全缓解，仍因经济原因，异基因造血干细胞移植及大剂量阿糖胞苷治疗无法考虑，治疗后五个月复发。复发时，血片原始粒细胞0.34 ，中幼粒0.05 ，杆状核0.13 ，分叶核0.02 ，成熟淋巴细胞0.22 ，单核细胞0.14 。骨髓：原始粒细胞0.748 ，早幼粒0.016 ，中幼粒0.02 ，晚幼粒0.02 ，杆状核0.072 ，分叶核0.036 ，嗜碱细胞0.004 ，淋巴细胞0.032 ，单核细胞0.040 。治疗前急性淋髓混合细胞白血病经治疗后复发时转为急性髓细胞白血病。总　结　　本例急性白血病诊断及治疗皆属较疑难的病例，典型白血病的诊断有时骨髓细胞形态学即可作出判断，但进一步亚型诊断以及预后判断，仅凭细胞形态学还不够，细胞免疫分型及细胞遗传学、分子生物学诊断必不可缺少。总　结　　诊断双表型时必须一个细胞同时有髓系及淋巴系标志，还应强调髓系和T或B淋系积分必须大于2分，方可诊断为急性混合细胞白血病，关于B、T淋巴细胞同时存在时，因为B、T淋巴细胞起源于同一淋巴系祖细胞不能诊断为混合细胞白血病。本例原始细胞为髓细胞与T淋巴细胞的混合，髓系积分3分，T淋积分2．5分，完全符合诊断标准。总　结　　急性混合细胞白血病系指髓系和淋巴系细胞共同受累的一组疾病，常有以下三种表现：①双表型(biphenotypic) ：骨髓内白血病细胞同时表达髓细胞系和淋巴细胞系特征，此患者属急性双表型白血病(acute biphenotypic leukemia) ；②双克隆型：白血病细胞不均一，一部分表达髓细胞为特征，另一部分表达淋巴细胞学特征，这两部分白血病细胞来源于各自的多能干细胞；③双系列型：与双克隆型类似，但这两部分白血病细胞来自同一多能干细胞。总　结　　另有一种系列转变，在白血病过程中，白血病细胞由一种表现型转变为另一种表型。　大多数认为混合型白血病老年人居多，病情较凶险，对化疗不敏感，预后欠佳。* * *