甲状腺疾病临床规范化诊治项目编号：2006-03-06-038 主办方:中华医学会内分泌学分会协办方:浙江省内分泌学分会2006-7-16 杭州甲状腺功能亢进症概论定义甲状腺毒症和甲亢不是完全相同的两个概念甲状腺毒症（thyrotoxicosis ）指各种原因造成的血中FT4 或FT3 升高导致组织暴露于过量甲状腺激素条件下而发生的一组临床综合征；甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism ，简称甲亢）是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身功能亢进，持续性合成和分泌TH 增多而引起的甲状腺毒症。甲状腺毒症的病因甲状腺自身病变Graves 病、多结节性毒性甲状腺肿、毒性多结节性甲状腺肿等、甲状腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢（Iodine-induced hyperthyroidism ）、垂体TSH 瘤等情况损伤亚急性甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎、Silent thyroiditis ）、桥本甲状腺炎、产后甲状腺炎发病率可发生于任何年龄，多见于30-50 岁女性国外的研究：0.4-0.9‰/ 年我国的研究：女性的发病率约为2-3‰/ 年Graves 病概述是自身免疫性甲状腺病（AITD ，autoimmune thyroid disease ）的一种临床表现甲状腺弥漫性肿大和高代谢症候群；部分典型病例伴有突眼或胫前粘液性水肿；少数病例表现为甲状腺功能正常的眼病（EGO, euthyroid Graves ophthalmopathy ）GD 的病因、危险因素和发病机制遗传因素GD 的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8 、DR3 等）、CTLA-4 基因和其他一些与GD 特征性相关的基因（如GD-1, -2 ）环境因素（危险因素）细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等GD 的病因、危险因素和发病机制GD 的发生与自身免疫有关TSH 受体抗体（TRAb ）与TSH 受体结合而产生类似于TSH 的生物学效应甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体，使GD 有时表现出自身免疫性甲状腺功能减退症的特点GD 的病因、危险因素和发病机制GD 时免疫系统功能异常的发生机制甲状腺细胞表面HLA 分子及其他免疫相关性抗原的异常表达使其成为抗原递呈细胞，在树突状细胞和B细胞的协同作用下，激发和加重T细胞介导的免疫反应。机体存在免疫耐受障碍即胸腺或外周环节清除能对自身抗原起反应的T细胞功能丧失，可以导致这类T细胞攻击甲状腺组织。抑制性T细胞功能减弱导致辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD 的诊断程序检测甲功确定有无甲状腺毒症GD 的诊断程序甲状腺毒症的诊断确立后，应结合甲状腺自身抗体、甲状腺摄131I 率、甲状腺超声、甲状腺核素扫描等检查具体分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。GD 的诊断程序甲亢诊断成立甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大TRAb 阳性其他甲状腺自身抗体如TPOAB 、TgAb 阳性亦有提示作用浸润性突眼胫前粘液性水肿具备前两项者诊断即可成立，其他4项进一步支持诊断确立GD 的治疗甲状腺药物治疗放射性碘（RAI ）治疗外科手术治疗抗甲状腺药物（ATD ）治疗ATD 治疗是甲亢的基础治疗单纯ATD 治疗的患者只有30%-40% 在甲亢控制后10 年后仍保持甲状腺功能正常复发率高达50%-60% ，一旦复发再次药物治疗很少能达到完全缓解的效果，此时应根据患者病情寻找替代的治疗方法如RAI 治疗抗甲状腺药物（ATD ）治疗甲巯咪唑（MMI ，他巴唑）卡比马唑（CMZ ，甲亢平）丙基硫氧嘧啶（PTU ）抗甲状腺药物（ATD ）治疗作用于甲状腺过氧化物酶（TPO ）而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；PTU 可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4 转化为T3 ；可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响；改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解；抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长抗甲状腺药物（ATD ）治疗他巴唑的血浆半衰期明显长于PTU ，所以可以采用单次顿服（30-45mg/ 日）的给药方法，与大剂量PTU （300-450mg/ 日，分2-3 次口服）的疗效相当许多研究发现他巴唑效果优于PTU ，因其起效快、严重不良反应发生较少、患者的依从性更好PTU 可抑制外周T4 转化为T3 ，且不易透过胎盘，所以有人主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU 治疗，而轻中度甲亢及甲亢维持治疗选用他巴唑目前欧洲和亚洲以应用他巴唑为主，英国主要应用CMZ ，而美国以PTU 为主抗甲状腺药物（ATD ）治疗国内多采用减量法，他巴唑初始用量30-45 mg/ 日（相当于PTU300-450mg/ 日），临床症状缓解后开始减量直至维持量用药。总疗程应在12-18 个月，短于12 个月复发率增加，长于18 个月亦不能显著增加缓解率。欧洲多中心研究发现高剂量他巴唑（40mg/ 日）使起效更快，但是将剂量维持在最低需要剂量（10mg/ 日）是安全的，此时缓解率不亚于高剂量，而且能达疗效与不良反应之间的平衡。抗甲状腺药物（ATD ）治疗ATD 的不良反应发生率约1-5% ，他巴唑和PTU 均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU 在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD 引起。抗甲状腺药物（ATD ）治疗ANCA 阳性小血管炎：为ANCA （抗中性粒细胞胞质抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU 的患者。可累计皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。抗甲状腺药物（ATD ）治疗粒细胞缺乏症：发生率为0.2%-0.5% ，是最严重的不良反应，PTU 和MMI 均能引发，但MMI 用量低于10mg/ 日时很少发生。药物性肝损害：发生率低于0.5% ，机制不清，多由PTU 引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等，他巴唑则引起胆汁淤积性黄疸。放射碘（RAI ）治疗放射性131I 被甲状腺摄取后释放出β射线而破坏甲状腺组织。β射线在组织内的射程只有2mm ，不会累及毗邻组织。放射碘（RAI ）治疗放射碘（RAI ）治疗手术治疗手术治疗手术治疗亚临床甲亢（亚甲亢）亚甲亢定义血清FT4 和FT3 在正常范围，血清TSH 低于正常或检测不到目前国际上人为把亚甲亢分成两种情况没有明确甲状腺疾病史的TSH<0.1mU/L 亚甲亢患者发展为临床甲亢的比例较大亚甲亢病因外源性激素替代甲状腺功能减退症和甲状腺癌术后的治疗内源性GD 、结节性甲状腺肿、甲状腺自主功能、甲状腺炎等临床表现心血管系统功能异常如室上性心动过速、房颤、左心室质量增加、心肌收缩和舒张功能减退等，可能与甲状腺激素导致的肾上腺素分泌作用有关骨质疏松、病理性骨折治疗复发危险较高的甲状腺癌术后患者，在抑制TSH 水平的基础上可给予患者β- 受体阻滞剂和抗骨质疏松治疗。复发危险较低的甲状腺癌术后患者，将其TSH 水平保持在正常值范围即可。良性结节者TSH 水平应低于且接近正常下限。对于病因不清，TSH<0.1mU/L ，老年患者（如>60 岁），应给予ATD 辅以β- 受体阻滞剂治疗和抗骨质疏松治疗。对于TSH 在0.1-0.3mU/L 的患者可不予治疗，2-3 个月后复查甲状腺功能，如无进展可每年复查一次。甲亢与妊娠甲亢与怀孕甲亢患者接受抗甲状腺药物（ATD ）治疗中，血清TSH 达到正常范围，停ATD 后可以怀孕；或者减少ATD 的剂量，使血清FT4 处于正常值的上1/3 范围，也可以怀孕。一部分学者主张怀孕前应当停用他巴唑，改用PTU ，避免他巴唑引起的畸形。如果选择放射碘治疗，治疗后的6个月内应当避免怀孕甲亢对妊娠和胎儿的影响对孕妇的影响死胎、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象流产、胎盘早剥和感染；对胎儿的影响新生儿甲亢、宫内生长迟缓、早产儿、足月小样儿（SGA, small-for-gestational-age ）未经治疗的甲亢会对妊娠和胎儿造成不良影响，有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的结果甲亢对妊娠和胎儿影响的相关报告Millar ，181 例SGA 的发生率是正常妊娠组的9倍与甲亢相关的SGA 的危险因素妊娠时甲亢持续30 周以上TBII 值超过30% Graves 病发病在20 岁以前，病史超过10 年甲亢对妊娠和胎儿影响的相关报告Davis 等, 342 例未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低Momotani 未接受治疗的甲亢妊娠的胎儿的畸形发生率为6% 经抗甲状腺药物治疗组的发生率则为1.7% 甲状腺功能正常组的发生率为0.2% 甲亢对妊娠和胎儿影响的相关报告Mistsuda 等，230 例Graves 病妇女所生婴儿先天畸形的发生率为2.6% ，与正常人群无区别。新生儿甲亢发生与母亲的甲状腺自身抗体有关TSH 受体刺激抗体（TSAb ）能够引起胎儿甲状腺功能亢进TSH 受体阻断抗体(TSBAb) 能够引起胎儿甲状腺功能减退当TSAb 超过300% 和TBII 超过30% 都可以预测新生儿发生甲亢妊娠期甲亢的诊断妊娠期GD 的诊断标准血FT3 ，FT4 升高，TSH 降低；同时伴有眼征、弥漫型甲肿、甲状腺区震颤或血管杂音、血刺激性TSH 受体抗体阳性。妊娠期甲亢的诊断正常妊娠腺垂体生理性肥大和分泌胎盘激素，可有高代谢症群表现，如心率可增至100 次/分甲状腺稍增大基础代谢率在妊娠3个月后较前增加20%-30% 雌激素水平增高，血中甲状腺素结合球蛋白(TBG) 相应增高妊娠期甲亢的诊断妊娠期甲亢的治疗抗甲状腺药物治疗治疗开始初期每2周检查甲状腺功能，以后延长至2-4 周检查一次目前常用：丙基硫氧嘧啶（PTU ）、他巴唑（MMI ）PTU 的胎盘透过率较低，治疗妊娠期甲亢应当优先选择PTU ，MMI 则作为第二线药物妊娠期甲亢的治疗抗甲状腺药物治疗PTU 100 毫克，每8小时一次，或者MMI 10 毫克，一日两次由于合并左旋甲状腺素后，ATD 控制甲亢的剂量需要增加，所以禁止合并使用左甲状腺素治疗数周后，临床症状和甲状腺功能出现改善，ATD 的剂量应当减半目前主张维持治疗达妊娠32 周，避免复发。如果复发可以再次用ATD 治疗妊娠期甲亢的治疗妊娠期甲亢的治疗其他治疗β受体阻断剂碘剂手术治疗131I 妊娠期甲亢的治疗新生儿甲亢第一型（较常见）母亲于妊娠时患GD ，母体内的TSAb 通过胎盘到达胎儿使之发生甲亢，使出生时已有甲亢表现，生后1-3 月内自行缓解，血中TSAb 也随之消失。临床表现：多动，易兴奋、多汗、呕吐、腹泻和发热等。哺乳量增加而体重不增加，可出现呼吸功能衰竭，心动过速，心律不齐，易发生心力衰竭。诊断：与成人不同，应主要根据血T3 、T4 和TSH 值进行判断。治疗：疗程短，一般为1-3 个月，待TRAb 消失后即