狂犬病Rabies 程延安教授概念狂犬病(rabies) 又名恐水症(hydrophobi-a) ，是由狂犬病毒所致，以侵犯中枢神经系统为主的急性人兽共患传染病。人狂犬病通常由病兽以咬伤方式传给人。临床表现为特有的恐水、怕风、恐惧不安、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。病死率几乎100 ％。简史我国早在公元前5世纪《左传》上已有记载。公元前322 年，Aristotle 认识到人狂犬病与动物狂犬病的关系。1804 年，Zink 第一次证明狂犬唾液有传染性。19 世纪80 年代，Pasteur 等研制出狂犬疫苗。1903 年，Negri 发现Negri 小体，使该病的快速镜检诊断成为可能。简史全世界均有狂犬病的报道。据WHO 估计，每年全世界死于狂犬病的有5万多人。亚洲为狂犬病严重流行区，其中印度为发病率最高的国家，居世界第一位。我国狂犬病流行已久。死亡人数仅次于印度而居世界第二位。病原学病原学狂犬病毒于1962 年首次在电镜下被发现。病原学狂犬病毒属棒状病毒科(Rhabdoviridae) 拉沙病毒属（Lyssa virus ），病毒中心为单股负链RNA 。狂犬病毒含5种主要蛋白：糖蛋白（G）、核蛋白（N）、聚合酶（L）、磷蛋白（NS ）和膜蛋白（M）。病原学狂犬病毒易被灭活。病毒耐低温。豚鼠接种能分离病毒，也能用地鼠肾细胞、人二倍体细胞等细胞株增殖、传代。病原学野毒株的特点为致病力强，自脑外途径接种后，易侵入脑组织和唾液腺内繁殖，潜伏期较长。固定毒株的特点为毒力减弱，对人和犬失去致病力，可供制备疫苗。流行病学(一)传染源带狂犬病毒的动物是本病的传染源。本病主要传染源是狂犬。人狂犬病由其传播者约占80 ％～90 ％，其次是猫、猪及牛、马等家畜和野兽如狼、狐、狗獾等温血动物。狂犬病毒可被貌似“健康”的动物所携带。( 二) 传播途径人主要通过咬伤传播，也可由带病毒唾液经各种伤口和抓伤、舔伤的粘膜和皮肤而入侵。狂犬、病猫、病狼等动物的唾液中含病毒量较大，于发病前3～5天即具传染性。(二) 传播途径其他途径：1. 剥狗皮2. 从粘膜入侵3. 呼吸道传播4. 移植（三）人群易感性人对狂犬病毒普遍易感。患者男多于女，农民＞学生＞儿童＞工人。人被病犬咬后的发病率约为15 ％～30 ％。若及时伤口处理和接种疫苗后，发病率可降为0.15 ％左右。咬伤后是否发病的有关因素：①咬伤部位：如头、面、颈和手指、会阴部粘膜等末梢神经分布丰富部位因潜伏期短易发病；②咬伤的严重性：创口深而大者或被同一狂犬先咬伤者较后咬伤者的发病机会多。③局部处理情况：按要求、及时严格处理伤口者的发病率低。④衣着厚受染机会少。⑤注射狂犬疫苗：及时全程足量注射者，发病率低。⑥免疫功能低下或免疫缺陷者。发病机制与病理解剖发病机制狂犬病毒自皮肤或粘膜破损处入侵人体后，对神经组织有强大的亲和力。主要通过神经逆行性向中枢传播，一般不入血。发病机制狂犬病毒致病过程可分为三个阶段：①神经外小量增殖期：病毒先在局部伤口附近的横纹肌细胞内小量增殖，通过和神经肌肉接头的乙酰胆碱受体结合，侵入附近的末梢神经。从局部伤口至侵入周围神经不短于72 小时，最长可达1—2 周。发病机制②侵入中枢神经期：病毒沿神经的轴索浆向中枢神经作向心性扩散，以每小时3mm 速度(5cm/d) ，复制缓慢，至脊髓的背根神经节后，再大量繁殖，然后入侵脊髓并很快到达脑部，波及整个CNS 。主要侵犯脑干和小脑等处的神经细胞，一般不侵入血流。发病机制③向各器官扩散期：随后病毒从中枢神经向周围神经离心性扩散，侵入各器官组织。由于迷走、舌咽及舌下脑神经核受损，致吞咽肌及呼吸肌痉挛，可出现恐水，吞咽和呼吸困难等症状。交感神经受累时可出现唾液分泌和出汗增多。迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损时，可引起病人心血管功能紊乱，甚至突然死亡。病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎，以大脑基地面海马回和脑干部位（中脑、脑桥和延髓）及小脑损害最为明显。Negri 小体，为狂犬病毒的集落，最常见于海马的大锥体细胞和小脑的Purkinje 细胞中。该小体位于细胞浆内，呈圆形或椭圆形，直径3～10μm ，染色后呈樱桃红色，具有诊断意义。临床表现潜伏期：潜伏期长短不一，5d 至19 年或更长，一般为1—3 个月。影响潜伏期长短的因素为：年龄、伤口部位、伤口深浅、病毒数量及毒力、是否狼、狐等野生动物咬伤、受伤后是否扩创处理、是否按种疫苗。(一)前驱期常有低热、倦怠、头痛、恶心、全身不适，类似感冒，继而出现恐惧不安，烦躁失眠，对声、光、风等刺激敏感而有喉头紧缩感。最有意义的早期症状是，在愈合的伤口及其神经支配区有痒、痛、麻及蚁走等异样感觉。本期持续2～4d 。(二)兴奋期表现为高度兴奋，突出为极度恐怖表情、恐水、怕风，体温常升高(38 ～40℃) 。恐水为本病的特征，但不一定每例都有。典型患者虽渴极而不敢饮，见水、闻流水声、饮水、或仅提及饮水时均可引起咽喉肌严重痉挛。(二)兴奋期患者对外界多种刺激也可引起咽肌痉挛，如怕风、怕光、怕声。严重发作时可出现全身肌肉阵发性抽搐，因呼吸肌痉挛致呼吸困难和发绀。患者交感神经功能常亢进。神志多清晰，少数病人可出现精神失常。本期约1～3d 。(三)麻痹期患者肌肉痉挛停止，进人全身弛缓性瘫痪，患者由安静进入昏迷状态，最后因呼吸、循环衰竭死亡。该期持续时间较短，一般仅为6～18 小时。临床表现本病全病程一般不超过6d 。除上述狂躁型表现外．尚有以脊髓或延髓受损为主的麻痹型(静型)。实验室检查（一）周围血象及脑脊液白细胞总数轻至中度增多(12.0 ～30.0×109/L) ，中性粒细胞占80 ％以上。脑脊液细胞数可稍增多（大多在200 以内，以淋巴细胞为主），蛋白质可轻度增高，糖及氯化物正常。（二）病原学检查病毒分离取病人的唾液、，脑脊液、泪液接种鼠脑分离病毒。至少需1周才有结果。脑组织检查取动物或死者的脑组织作切片染色，镜检在神经细胞浆内找内基小体；或用RT—PCR 检测狂大病毒核酸，任一项阳性时可确诊。（三）免疫学检查1. 抗原检测：可取角膜印片、发根皮肤活检组织或脑组织通过免疫荧光抗体技术检测抗原，阳性率可达98% 。2. 抗体检测：测定血清中和抗体对未接种疫苗者有诊断价值。但由于病程第8天前不易测出，而患者发病后很快死亡，故意义不大。诊断与鉴别诊断(一)诊断1. 流行病学：有被狂犬或病畜咬伤或抓伤史。2. 临床表现：出现典型症状如恐水、怕风、咽喉痉挛，或怕光、怕声、多汗、流涎和咬伤处出现麻木、感觉异常等即可作出临床诊断。确诊：有赖于检查病毒抗原、病毒核酸或尸检脑组织中的尼基小体。出现典型症状前，即病程早期、儿童、咬伤史不明确者易误诊。（二）鉴别诊断1. 破伤风破伤风有外伤史，患者牙关紧闭、苦笑面容及角弓反张等特点，而无高度兴奋、恐水症状。预后良好。2. 病毒性脑膜脑炎病毒性脑膜脑炎早期多有意识障碍和脑膜刺激征，对症治疗后大多康复。3. 脊髓灰质炎治疗治疗病死率几达100 ％，以对症综合治疗为主，包括：1. 严密隔离病人，防止唾液污染，尽量保持病人安静，减少光、风、声等刺激，狂躁时用镇静剂。2. 加强监护治疗，包括给氧、必要时气管切开，纠正酸中毒，维持水电解质平衡。有心动过速、心律失常、高血压等可用β受体阻滞剂或强心剂。有脑水肿时给予脱水剂。治疗3. 免疫及抗病毒治疗：①人抗狂犬病球蛋白可直接脑室或颈椎侧方注入脊髓腔；②干扰素300 万—500 万单位肌注；③白细胞介素2—3 万单位肌注，5—8 次为一疗程；④狂犬病单克隆抗体，是研究方向。预防应以预防动物传染源的发生为主。( 一)管理传染源禁止或控制养犬。养犬应做好预防接种(大面积给家犬注射兽用狂犬病毒疫苗) ，发现野犬应消灭，病死动物应予焚毁或深埋处理，切勿剥皮，对进口动物检疫。(二) 咬伤后的处理原则在流行区内被犬或其他动物咬伤后均应及时有效地处理伤口和进行全程免疫。（三）伤口处理咬伤后及时（2小时内）严格处理伤口，对降低发病率有重要意义。①挤压伤口：尽力挤压出血或用火罐拔毒，忌用嘴吮吸伤口以防口腔粘膜感染；②冲洗伤口：用20 ％肥皂水或0.1 ％新洁尔灭反复冲洗至少半小时，季胺类与肥皂水不可合用；③消毒伤口：用70 ％酒精擦洗及浓碘酒反复涂拭；（三）伤口处理④不需缝合：伤口一般不予缝合或包扎以便排血引流，防止病毒传入神经纤维；⑤严重咬伤：若咬伤头颈部、手指或严重咬伤时，除用疫苗外，还需用抗狂犬病免疫血清在伤口及周围行局部浸润注射。伤口如能及时彻底清洗消毒，可明显降低发病率；⑥尚要注意预防破伤风及细菌感染。（四）预防接种1. 主动免疫：（1）狂犬疫苗：①人二倍体组织培养疫苗（HDCV ）：本疫苗优点为接种后抗体出现快，在14 天时几乎达100% 阳转，且抗体水平高，持续时间长，5年仍有中和抗体存在，注射后反应轻微。（四）预防接种②初代地鼠肾细胞组织培养疫苗：加拿大、前苏联1971 年开始应用，对6万名接触者进行预防注射，至1977 年10 月，仅发现2例因狂犬病死亡。该疫苗安全有效、副作用少，国内己广泛应用。方法0、3、7、14 、30 天，各肌注2ml 。（四）预防接种（2）方法：①暴露前预防：对高危人群如暴露于狂犬病的工作人员，要预先作疫苗注射。全程3针，在0、7、21 日各肌内注射l针(人二倍体细胞疫苗1ml 或地鼠肾细胞疫苗2m1) 。（四）预防接种②暴露后预防：全程5针，在0、3、7、14 、30 日各肌内注射l针；如严重咬伤可全程10 针，在当日至第六日，以及10 、14 、30 、90 日各肌内注射l针。对一年内接受过全程免疫者，如发生可疑感染，仅需0、3日各肌内注射l针。如免疫超过一年，则需全程免疫。如咬伤后超过48 小时才注射，建议首剂加倍。（四）预防接种③注射方法：肌内注射，成人必须在上臂三角肌内，儿童注射于大腿肌内前外侧区，不要在臀部注射。（四）预防接种2. 被动免疫：有马或人源性抗狂犬病毒免疫球蛋白和免疫血清，以人抗狂犬病毒免疫球蛋白（HRIG ）为佳。总量一半在伤口进行局部浸润注射，剩余剂量作臀部肌内注射。需做皮肤过敏试验，阳性者要进行脱敏注射。（四）预防接种免疫血清与疫苗联合应用有可能防止狂犬病发病。但免疫血清可干扰宿主的主动免疫，影响抗体生成。因此，对严重咬伤注射免疫血清者，在完成末次接种后10 、20 、90 天再注射1次，能触发回忆反应，产生大量抗体。（五）干扰素：在传统免疫开始时加注一剂干扰素（100 万—300 万单位）可显著提高免疫效果。大量实验证明，狂犬病毒本身对干扰素敏感，暴露后及时应用干扰素诱生剂或干扰素可能对实验动物有保护作用。Positive dFA  Negative dFA  （The direct fluorescent antibody test ）直接荧光抗体检验* * A. Negri body. 尼氏小体B. Notice the abundant RNP in the inclusion. 包涵体内大量核糖核蛋白C. Budding rabies virus. 排出狂犬病病毒Negri 小体脑细胞中狂犬病病毒电镜照片，放大64000 倍。环绕在光滑灰色圆圈周围的子弹样颗粒就是狂犬病病毒圆圈是尼氏小体*