流行性出血热epidemic hemorrhagic fever EHF 中国医科大学附属第二医院感染科概述病毒性出血热中的肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS) 自然疫源性疾病主要传染源：鼠基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害临床特征：发热、休克、出血及肾脏损害。典型病例呈五期经过病原学流行性出血热病毒布尼亚病毒科，汉坦病毒属负性单链RNA 病毒形态：圆形或卵圆形包括外膜和核心EHFV 基因组S基因：核衣壳蛋白（NP) M 基因：膜蛋白（一种糖蛋白）L 基因：聚合酶免疫原性核蛋白免疫原性强，抗原决定簇稳定。核蛋白抗体有利于早期诊断膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原诱导机体产生保护性抗体（中和抗体）血凝抗原有利于病毒感染靶细胞血清学分型至少可分16 型：汉滩病毒（野鼠型）汉城病毒（家鼠型）普马拿病毒（棕背鲆型）希望山病毒（田鼠型）汉滩病毒、汉城病毒、普马拿病毒、何贝尔格莱德-多布拉伐病毒引起人类HFRS 我国主要流行汉滩病毒和汉城病毒抵抗力对外界抵抗力不强对乙醚、氯仿和去氧胆酸盐敏感不耐热、不耐酸对紫外线、酒精和碘酒敏感流行病学传染源：鼠（黑线姬鼠和褐家属、大林姬鼠）人不是主要传染源传播途径动物传播呼吸道传播接触传播消化管传播虫媒传播（螨媒传播）垂直传播：母婴传播易感人群人群普遍易感本病隐性感染率低: 野鼠型为1%~4% ，家鼠型为5%~16%  感染后大多发病并获得稳定的免疫力流行特征地区性：主要分布于亚洲，我国疫情最重季节性和周期性：四季均可发病，有明显高峰季节黑线姬鼠：11 月-次年1月高峰，5-7 月小高峰家鼠：3-5 月高峰林区姬鼠：夏季高峰人群分布：男性青壮年农民和工人发病较多。男:女为2:1 ，16 ～60 岁年龄段人群发病占发病90% ，农民占发病的80% 。与接触传染源机会的多少有关发病机制EHFV 侵入人体血流全身与血小板、内皮细胞和单核细胞表面受体结合进入细胞并侵入骨髓、肝、脾、肺、肾及淋巴结等组织增殖入血病毒血症细胞和器官损害机制病毒直接作用病毒血症期，中毒症状症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力相关组织中能检出病毒抗原，有抗原分布的细胞发生病变EHFV 可引起培养细胞病变免疫作用免疫复合物引起损伤（Ⅲ型变态反应）：免疫复合物是血管和肾脏损害的原因其他免疫应答：早期特异性IgE 抗体升高，存在Ⅰ型变态反应血小板减少和肾小管损害与Ⅱ型变态反应有关通过CTL 细胞介导损伤机体细胞，Ⅳ型变态反应（淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞）各种细胞因子和介质的作用EHFV 诱导巨噬细胞和T细胞释放细胞因子和介质IL-1 和TNF ：发热TNF ：休克和器官衰竭内皮素、血栓素B2 、AT-2 升高，减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功衰竭休克的发生机制原发性休克：血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降血液浓缩，血粘度升高和DIC 循环淤滞有效血容量进一步降低继发性休克：大出血继发感染水电解质补充不足出血的发生机制血管壁损伤血小板减少和功能障碍肝素类物质增加DIC 所致的凝血机制异常急性肾功能衰竭的发生机制肾血流不足肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤肾间质水肿和出血肾小球微血栓形成和缺血性坏死肾素、血管紧张素的激活肾小管管腔阻塞病理解剖基本病理变化：全身广泛小血管损伤导致多脏器病变血管变化：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死管壁呈不规则收缩和扩张纤维素样坏死和崩解管腔内可有微血栓形成肾脏变化肿大,水肿,包膜紧张破裂皮质苍白,髓质充血出血肾小球病变轻微,充血、基底膜增厚、微血栓形成, 肾小管病变严重,上皮细胞变性、坏死，管腔内出现各种脱落细胞及管型心脏心内膜下出血,心纤维变性,炎症细胞浸润脑垂体水肿出血,变性坏死,皮层、海马回基底节炎症细胞浸润肺间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内水肿肝、脾、肾上腺、胸腺、胰腺、胃肠充血、出血,灶性坏死 临床表现潜伏期：4—46 天，2周多见典型病例具有三大主症：发热，出血和肾脏损害典型病例病程分5期：发热期低血压休克期少尿期多尿期恢复期重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过发热期发热：39-40°C 之间，稽留热和弛张热。体温越高，热程越长，病情越重全身中毒症状：三痛、胃肠道症状、中毒性神经精神症状毛细血管损害：充血、出血和渗出水肿渗出水肿越重，病情越重肾损害：蛋白尿和管型，尿中膜状物，少尿或无尿发热三红酒醉貌，头眼腰痛像感冒，腋腭鞭击出血点，恶心呕吐蛋白尿。低血压休克期（病程4-6 日）持续1-3 天。多发生在第4~6d 持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关。发热渐退，但其他症状反而加重一般出现在退热前1～2d ，或热退同时血压下降促进DIC 、脑水肿、ARDS 和急性肾功能衰竭的发生意识障碍末梢循环障碍少尿无尿CVP ＜6mmH2O 难治性休克：休克＞24h ，心、肝、脑、肺、肾两衰以上少尿期（病程第5-8 天）继低血压休克期出现。少尿<500ml/24 小时，无尿<50ml/24 小时无少尿型肾功能衰竭主要表现：急性肾功能衰竭：尿毒症、酸中毒和水、电解质紊乱。高血容量综合征和肺水肿。出血现象加重急性肾功能衰竭尿毒症酸中毒电解质紊乱肾性脑病高血容量综合征表浅静脉充盈血压增高，脉压差增大脉搏洪大，血液稀释心力衰竭，肺水肿和脑水肿等多尿期（病程第9-14 天）根据尿量和氮质血症分三期移行期：尿量500-2000ml/24h ，肾功能损害继续加重多尿早期：尿量>2000ml/24h ，肾功能未见改善多尿后期：尿量>3000ml/24h ，肾功能改善注意水电解质补充，防止继发感染，避免继发性休克恢复期尿量<2000ml/24h 精神、食欲基本恢复1-3 个月体力才能完全恢复后遗症少数患者留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退临床分型根据发热高低、中毒症状轻重、出血和休克、肾功能损害程度分5型：轻型：中型：重型：危重型：非典型型：特殊临床表现胃肠类型:吐泻,休克和肾衰伤寒型:持续高热,相对缓脉,脾肿大,WBC 降低肝炎型:乏力,纳差,恶心,呕吐,黄疸,肝肿大肾炎型:发热出血不明显,浮肿,贫血,蛋白尿,氮质血症急腹症型:腹痛,恶心,呕吐,压痛,反跳痛脑炎型:发热,头痛,呕吐,反射性亢进,昏迷,幻觉肺型:咳嗽,咯痰,呼吸困难,哮喘-ARDS, 预后极差晕厥型:心律失常紫癜型腔道出血型实验室检查血常规改变与病期和病情轻重有关第3病日起，WBC 升高，初期中性粒细胞增多，4-5 病日后，淋巴细胞增多，可见异淋第2病日起，PLT 减少，可见异型血小板血液浓缩，RBC 和血红蛋白升高尿常规尿蛋白：第2病日可出现，蛋白量逐渐增多膜状物：蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物巨大融合细胞：管型和红细胞血液生化检查BUN 和Cr ：血气分析：发热期：呼吸性碱中毒休克期和少尿期：代谢性酸中毒血钾、钠、氯，血钙：凝血功能血小板：减少，粘附、聚集和释放功能降低DIC ：高凝期：凝血时间缩短消耗性低凝期：纤维蛋白原降低，PT 延长纤溶亢进期：FDP 升高免疫学检查特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞免疫荧光ELISA 胶体金特异性抗体检查：血清PCR 技术其他检查肝功能：ALT 、TBIL 心电图：窦性心动过缓、传导阻滞、心肌损害表现眼压增高，视乳头水肿X- 线：肺淤血、肺水肿，胸腔积液和胸膜反应并发症腔道出血中枢神经系统合并症:脑炎、脑水肿肺水肿急性呼吸窘迫综合征（ARDS) ：肺间质水肿导致低氧血症心源性水肿：其他：肾破裂，继发感染等诊断流行病学资料：临床特征性症状和体征：早期3种主要表现：发热、毛细血管损伤、肾损伤病程的5期经过：实验室检查：血常规：血液浓缩、异淋出现，血小板减少尿常规：大量蛋白血清学检查RT-PCR 检测EHF 病毒RNA 鉴别诊断发热期：上呼吸道感染败血症急性胃肠炎和菌痢休克期：其他感染性休克少尿期：急性肾炎其他原因急性肾功能衰竭鉴别诊断出血：消化性溃疡出血血小板减少性紫癜其他原因所致DIC ARDS ：其他原因引起的ARDS 腹痛：急腹症预后与病情轻重、治疗迟早，措施正确与否相关早期诊断，治疗措施改进，预后改善治疗治疗原则：三早一就早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗综合疗法为主早期抗病毒治疗中晚期对症治疗防治休克、肾功能衰竭和出血发热期治疗原则：控制感染减轻外渗改善中毒症状预防DIC 控制感染发病4天内抗病毒治疗：利巴韦林减轻外渗早期卧床休息降低血管通透性：路丁、VC 补充平衡盐液和葡萄糖盐水甘露醇提高血浆渗透压，减轻外渗和组织水肿改善中毒症状高热：物理降温。防止大汗中毒症状严重：地塞米松呕吐：止吐药预防DIC 降低血液粘滞性：低分子右旋糖酐、丹参检查凝血时间，及时给与小剂量肝素抗凝低血压休克期治疗原则补充血容量纠正酸中毒改善微循环补充血容量早期快速：4小时内血压稳定适量：晶胶结合，平衡盐为主。纠正酸中毒5% 碳酸氢钠溶液改善微循环血管活性药物：多巴胺肾上腺皮质激素少尿期治疗原则稳：稳定内环境促：促进利尿导：导泻透：透析治疗稳定内环境补液量：前一日尿量+呕吐量+500-700ml 补液成分：高渗葡萄糖液。纠正代谢性酸中毒：5% 碳酸氢钠促进利尿减轻肾间质水肿：甘露醇利尿药物：呋塞米血管扩张剂：酚妥拉明、654-2 导泻和放血疗法少尿期防止高血容量综合征和高血钾导泻：甘露醇口服、硫酸镁、中药大黄放血：少用。可放300-400ml 。透析疗法明显氮质血症、高血钾、高血容量综合征多尿期治疗原则：移行期和多尿早期同少尿期多尿后期：维持水电解质平衡防治继发感染维持水电解质平衡半流质和含钾食物口服补液为主防治继发感染注意口腔卫生室内空气消毒感染及时诊断治疗禁用肾毒性药物恢复期治疗原则：补充营养恢复工作定期复查并发症治疗消化道出血：病因治疗：DIC ：补充凝血因子、血小板尿毒症：透析治疗凝血酶口服中枢神经系统并发症：抽搐：镇静-安定脑水肿或颅内高压：脱水-甘露醇无尿：透析并发症治疗心力衰竭肺水肿：停止输液强心：西地兰镇静：地西半扩血管和利尿药物导泻和透析治疗ARDS ：大剂量肾上腺皮质激素呼吸机治疗自发性肾破裂：手术预防疫情监测防鼠灭鼠做好食品卫生和个人卫生疫苗注射* * 黑线姬鼠褐家鼠（A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊不清，细胞色淡，内残存少数细胞核；（B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内批细胞破碎消失。HFRS 患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）男34 岁，发病后第2天，左眼球结膜明显出血女，31 岁，发病后第4天。面部、躯干、四肢及内脏器官均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（↑所示）尿膜状物提示肾损害程度严重