慢性髓细胞白血病血液病与中毒李宪慢性髓细胞白血病概述慢性髓细胞白血病（CML ）是一种造血干细胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征。90% 以上患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体(Ph 染色体)和(或)BCR/ABL 融合基因。中位生存期3～4年。慢性髓细胞白血病病因离子辐射（原子弹爆炸后幸存者，接受放疗患者）长期接触苯和接受化疗者HLA 抗原CW3 和CW4 可能是CML 的易感基因，CML 家族性聚集非常罕见，CML 是一种获得性白血病，与遗传因素无关。慢性髓细胞白血病分期：慢性期CP 、急性期BP 、加速期AP 各期特点：症状、体征1. 慢性期：（1）症状：通常大多数CML 患者临床上处于“慢性”或“稳定”阶段，此期可持续3～4年，常见的症状包括：贫血，脾区不适，出血及乏力，体重减轻和低热等代谢增高的表现，20% ～40% 的患者无症状，因常规体检发现白细胞数，血小板数增高或脾脏肿大而诊断。慢性期患者不易感染，发热少见。 慢性髓细胞白血病（2）体征：主要表现为脏器浸润，90% 患者脾脏肿大，程度不一，肋下可及至巨脾伸延至盆腔，质硬常有明显切迹，脾栓塞时脾区可触及摩擦感或闻及摩擦音。可有轻到中度肝脏肿大。淋巴结肿大少见。胸骨常有压痛，以胸骨柄的下端为著。 慢性髓细胞白血病2. 急变期：慢性期经过数月或数年之后，恶性造血干细胞极度增生，骨髓原粒早幼粒细胞≥20% ，可伴由血小板衍生生长因子过多引起的骨髓纤维化改变何时急变尚不能预测，一旦发生急变，病情迅速恶化，治疗非常困难，存活期很少超过6～12 个月。 慢性髓细胞白血病(1) 症状：有不明原因的发热脾进一步肿大出现骨痛，出血以及髓外肿物等浸润现象，如淋巴结肿大，皮肤软组织肿块或溶骨性病变。 慢性髓细胞白血病(2) 急变类型：①约65% 为急粒变：A. 原始粒细胞危象，病情突然骤变，骨髓或血液中出现大量的原始粒细胞，原粒早幼粒>90% ，病情发展快，病程短，一般在1～2个月内死亡B. 慢粒急变，指CML 经数周至数月的转变过程，出现急性白血病的所有征象，骨髓中原始早幼粒>20% ，对治疗耐药，生存期不超过6个月。②约30% 为急淋变：包括普通型急性淋巴细胞白血病(C-ALL) ，非T非B淋巴细胞白血病，前B细胞白血病及B，T细胞白血病，急淋变经过长春新碱及泼尼松可获暂时的缓解，但最终在0.5 ～1年内死亡。③5% 为其他少见类型的急髓变：包括组织细胞变，红白血病变，巨核细胞变及急性单核细胞变，血象，骨髓象，细胞形态学等改变有其相应的特征，且预后差，绝大多数患者急变后6个月内死亡。 慢性髓细胞白血病3. 加速期介于慢性期和急性期之间此期临床开始出现低热，脾大等现象，贫血逐渐加重，白细胞持续上升，幼稚细胞开始增多，原粒早幼粒≥10% ，对原来有效的药物出现耐药在数周或数月内即可演变成典型的急性期染色体在此期已有变化如急性期，故染色体的改变早于血液学和临床的转变，可作为疾病进展及预后判断的指标。 慢性髓细胞白血病典型的CML 伴有脾大，外周血白细胞数增高，可见各阶段幼稚粒细胞，嗜酸和嗜碱粒细胞增高，骨髓增生明显或极度活跃，以粒细胞系增生为主，中性晚幼及杆状核粒细胞明显增生，嗜酸和(或)嗜碱粒细胞亦增多，巨核细胞系常增生，中性粒细胞碱性磷酸酶积分(ALP) 减低，细胞遗传学检查有Ph 染色体或应用分子生物学方法检测出BCR-ABL 基因重排或融合诊断标准Ph 染色体阳性BCR-ABL 融合基因阳性或Ph 染色体阴性，但BCR-ABL 融合基因阳性，同时须并有下列两项之一者：①外周血白细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞>10% ，原始细胞(ⅠⅡ型)<10% ，②骨髓增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞及以下阶段中性粒细胞为主，原始细胞(ⅠⅡ型)<10% 。 慢性髓细胞白血病诊断评析：临床上遇原因不明的脾明显肿大，胸骨压痛，外周血白细胞数明显升高和(或)嗜碱，嗜酸细胞增多的患者，均要警惕CML 的存在，及时进行血涂片仔细观察有核细胞形态，如出现一定数量的中性晚，中幼粒细胞，在排除了类白血病反应后，即可做出CML 的初步诊断骨髓穿刺显示增生明显或极度活跃，且以粒细胞系为主，其中主要为中性中幼粒细胞及以下阶段中性粒细胞，即可基本诊断为CML 按照国际标准，诊断CML 应有细胞遗传学和(或)分子生物学证据，即检出Ph 染色体和(或)BCR-ABL 融合基因，或至少检出后者所表达的BCR-ABL 融合蛋白，尤其在临床或血液学不典型的病例，更需进行这方面的检查慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病治疗( 一)治疗现代CML 治疗的主要目的是如何提高后两者的缓解率，争取患者获得长期无病生存。1. 常规治疗CML 就诊或复发时常有高尿酸症，因此，治疗前应予别嘌醇300mg/d ，口服，并充分补液以维持尿量，由于别嘌醇可出现过敏性皮炎，因此在白细胞数下降至正常，脾大明显缩小，无明显高尿酸血症后应停用。慢性髓细胞白血病2. 单药化疗(1) 白消安(马利兰)：是第一个广泛应用于CML 治疗的化疗药物，常用剂量为4～6mg/d ，口服，大部分患者需维持治疗，约95% 的慢性期患者有效，白细胞计数下降，脾缩小，血细胞比容升高，一般状况恢复正常。白消安(马利兰)治疗常不能使Ph 染色体消失，白消安(马利兰)治疗的目的是控制慢性期，减少死亡率。该药的主要副作用有严重骨髓抑制，皮肤色素沉着，乏力，发热和腹泻为特征的类似于肾上腺皮质功能不全的综合征和肺纤维化。(2) 羟基脲：1993 年通过随机对照系列比较证实羟基脲(HU) 优于白消安(马利兰)，其中位生存期明显好于BUS 组(分别为58 个月和45 个月)，5年生存率分别为44% 和32% ，由于该药毒性小，可延长CML 慢性期和有利于患者进行造血干细胞移植等优点，现已成为CML 的首选化学治疗药物，依白细胞计数，起始剂量为1～4g/d ，口服;当白细胞下降至20×109/L 时改为l～2g/d ，维持量为0.5 ～2.0g/d; 当白细胞计数下降至5×109/L 时应暂停，HU 的副作用轻，骨髓抑制少，没有发生肺纤维化者，部分患者可有Ph 染色体阳性率减低。慢性髓细胞白血病3. 干扰素治疗天然和重组干扰素治疗CML 的疗效观察表明血液学缓解率为61% ～80%( 中位64%) ，29% ～65% 的患者有不同程度的细胞遗传学缓解，现已成为CML 的首选治疗药物。目前仍存在诸多问题尚待解决：A. 干扰素是否可以延长CML 患者生存期。B. 干扰素的最适剂量和用药时间。C. 干扰素种类与疗效的关系。D. 干扰素联合其他化疗药物如羟基脲等协同问题。干扰素(IFN) 治疗CML 的早期常见副反应有发热，畏寒，流感样症状，头痛等，持续约几天至2个月;晚期可有持续乏力，食欲下降，体重下降，给予小剂量解热镇痛药如对乙酰氨基酚(扑热息痛)等可解除上述副作用。慢性髓细胞白血病4. 联合化疗采用阿糖胞苷，蒽环类药物，硫鸟嘌呤(6-TG) ，环磷酰胺，门冬酰胺酶，巯嘌呤(6-MP) ，依托泊苷(VP-16) 和白消安(马利兰)等药物组成不同的联合强烈化疗方案治疗CML ，Ph 染色体减少率高于常规单药治疗，但绝大部分研究表明并不能明显延长生存期最近人们又采用联合化疗加干扰素a疗法试图提高生存率和细胞遗传学缓解率，但迄今结果并不理想。慢性髓细胞白血病5. 造血干细胞移植(SCT) (1) 自体干细胞移植(ASCT) ：CP CML 患者采用ASCT 的结果表明，CP 期进行净化干细胞的ASCT 能明显延长CML 的生存期。(2) 异体干细胞移植(Allo-SCT) ：迄今异体骨髓移植(Allo-BMT) 是惟一可以治愈CML 的手段，CP 移植的存活率比在AP 或BP 好，且复发率低，CP ，AP ，BP 移植后3年存活率分别为55% ～70% ，10% ～30% ，0～20% ，复发率分别为20% ，50% 和75% 异基因移植后复发患者的治疗包括第2次移植，rIFN-α和供体白细胞输注可使约75% 患者再获CR ，血液学复发患者8年存活率可达60% ，细胞遗传学复发患者8年存活率约80% ，达细胞遗传学和分子生物学疗效的中位时间为4～6个月。慢性髓细胞白血病6. 急变期的治疗急性髓系细胞变患者可采用原发性急性髓系白血病治疗方案，但CR 率<20% ，且完全缓解期仅几周或几个月，25% ～35% 的急变患者为急淋变或双表型白血病变，尽管采用VDLP 方案约60% 的患者有效，约有1/3 患者可返回CP ，但其总生存率亦仅为4～6个月，造血干细胞移植3年DFS 可达15% ～20% 。慢性髓细胞白血病7. 新的治疗方法(1)“良性”祖细胞筛选和扩增(2) 反义寡核苷酸(3) 基因治疗(4) 免疫调节治疗慢性髓细胞白血病8. 治疗策略的选择①首先根据患者年龄，身体状况，是否有相关的或无关的骨髓供体决定是否进行干细胞移植②如果选择非移植治疗方案则应作出一个详尽的给药方案，如，用rIFN-a ，必须对其剂量，疗程是否联用羟基脲或阿糖胞苷作出决定③应制定一个系统计划来观察细胞遗传学疗效程度和起效时间及分子生物学疗效④一旦明确了诊断和治疗意见，作出涉及治疗疗效和病人意愿的改动时必须经过审查。慢性髓细胞白血病(二)预后目前尚无可靠的预测方法，但是大量研究证实：年龄，脾脏大小，血小板计数，外周血或骨髓中原始细胞比例，嗜碱性粒细胞比例均为影响预后的因素，1984 年Sokal 提出一个预测危险比率(risk ratio ，RR) 的公式，以年龄(年)，脾(肋中线下cm) ，血小板数(109/L) 及血中原粒细胞数(%) 为变量分为高中低三个危险组。此公式的判断结果不肯定，而对IFN 治疗的反应则是影响预后的重要因素。~~ 谢谢大家~~ * * * *