慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究进展北京地坛医院徐道振 乙型肝炎:一个全球性的公共卫生问题乙型肝炎的流行率我国感染过HBV 者约7800万人HBsAg 阳性者约1万万2千万慢性乙肝约2--3千万每年死于乙肝相关肝病肝癌约27万中国肝硬化或者HCC 患者的存活率	5 年生存率平均年龄(%)	(岁)	 代偿牲肝硬化55	35 (±10) 失代偿肝硬化14 HCC	5	55 (±15) 抗乙肝病毒难点cccDNA 顽固定居核内,半哀期长,肝细胞半寿期长,它又随细胞分裂进入子代,现有药无效易整合入细胞DNA 易变异产生准种易引起免疫耐受和部分耐受CCCDNA 一般35--50天cccDNA 构象变化后与核蛋白结合其半衰很长HBV 变异逆转录病毒依靠自身DNAP 由前基因RNA 转录为负链DNA, 此酶缺乏自我校正功能,易变异,近来研究点AA 变异产生1 / 30 在免疫压力下;药物压力下(核苷类似物;干扰素等);疫苗;抗乙肝高价免疫球蛋白常见有C, 前C 基因变异亚洲HBeAg-, 抗Hbe+ 乙型肝炎HBV 基因分A,B,C,D,E,F,G,H 八个型, B,C, 型容易产生前C 和C 基因变异亚洲主要为B,C, 型, 亚洲HBV 变异, HBeAg 阴性,抗HBe 阳性乙型肝炎中,前C 变异约40%, C 启动子变异约30% 我国约25% 对IFN 较耐药北京地坛医院HBV 基因分型王小红等对155株HBV DNA 分型A 型1 % B 型30 % C 型50 % B+C 型15 % D 型0 E 型0 F 型0 未分型3 % (可能G,H 或其他型) B 和C 型95 % HBV 基因型的分布及临床意义A 型：西欧、北欧、北美、中非B 型：东南亚、中国、日本C 型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区越南、太平洋群岛（波利尼西亚）D 型：地中海盆地、中东、印度E 型：非洲F 型：美洲原住民、波利尼西亚G 型：美国、法国HBV DNA 型与病情关系Hajime Sumi 585 例慢乙肝B 型比C 型自然HBeAg 易转抗Hbe P<0.01 肝组织HBeAg 转阴B 多于C P=0.022 Chun Tao Wai B 型比C 型对IFN 应答率高,较易HBeAg 血清转换前C 和C 区双变异的C 型比B 型多抗病毒治疗接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者的平均构成比HBeAg 阳性慢性乙肝的治疗疗效HBeAg 阴性慢性乙肝的治疗疗效派罗欣 PEG-INTEFERONα2a HBeAg Loss and Seroconversionat Week 48 派罗欣对难治乙肝患者*的疗效派罗欣对难治乙肝患者的疗效不同ALT 水平的应答佩乐能Peg-Interferon -2b 存在问题对重型肝炎,失代偿肝炎,肝储備能力不足者应用受到限制ALT 过高者(免疫清除过强) 对有白细胞血小板明显减少者有自身免疫性疾病者要注射不方便批准用于慢性乙型肝炎的药物 抗病毒药物拉米夫定阿地福韦酯恩替卡韦Clevudine (L-FMAU) Emtricitabine (FTC) Telbivudine (LdT) Valtorcitabine (val-LdC) DAPD 免疫调节剂干扰素[peg-IFN] 胸腺肽- IL-12 治疗用疫苗贺普丁 LAMIVUDINE HBeAg 应答的持久性不同患者群体的HBeAg 血清学转化为何应当采用拉米夫定逆转纤维化和肝硬化？纤维化是一个动态的、可以调节的过程细胞外基质沉积（损伤/炎症时由星状细胞激活）与降解（通过胶原酶）的平衡当激发物/诱因解除时，纤维化可以缓解，比如针对HCV 的SVR 和用于血色素沉着症的静脉切开术在拉米夫定研究中，纤维化的逆转现象仅见于炎症出现改善的患者失代偿性慢性乙型肝炎的治疗选项拉米夫定的生化学应答精确生存率(历史性对比) 应用拉米夫定治疗后Child-Pugh 评分的下降耐药变异了问题拉米夫定加用阿地福韦治疗存在HBV YMDD 变异株的肝功能失代偿者生化学参数的变化拉米夫定加用阿地福韦治疗存在HBV YMDD 变异株的肝功能代偿者 从基线到52周时HBV DNA 和ALT 的变化将来会有哪些治疗进展? 应用阿地福韦治疗HBeAg(+)CHB–3 期研究48周时的治疗效果( ITT) 应用阿地福韦治疗HBeAg(-)CHB–3 期研究48周时的治疗效果( ITT) 恩替卡韦是一种鸟嘌呤类似物应用恩替卡韦0.5 mg 和拉米夫定100 mg 每天治疗52周的两项世界性3期临床试验目前正在进行之中一项观察HBeAg(+) 和HBeAg(-) 病人的组织学终点一项观察HBeAg(+) 病人的病毒学终点中国的3期研究正在入选患者恩替卡韦1.0 mg 和阿地福韦10mg 对比治疗失代偿性CHB 的试验已经开始Telbivudine (LdT) 是一种胸腺嘧啶类似物一项为期52周地2期试验表明，应用400或600 mg 的剂量可以使病毒载量下降>6 log 应用Telbivudine1200mg 治疗HBeAg(+) 和HBeAg(-)CHB 的全球性3期试验于2003年1月开始与拉米夫定之间存在交叉耐药L-FMAU (clevudine) - Triangle 第一个有效抑制HBV 的胸腺嘧啶类似物II 期研究PK 主张每天一次用药据报道在体外与FTC、拉米夫定、DAPD 和阿地福韦有协同作用体外试验和前期临床研究显示毒性较低据一线研究报道对拉米夫定耐药地HBV 有效，但是尚缺乏其它资料FTC (emtricitabine) - Triangle 与拉米夫定非常相似处于II 期研究商品名- Coviracil 口服剂量–III 期研究选用每天200 mg / 次与拉米夫定的疗效相似对HBV YMDD 变异株无效目前有一项评估FTC200mg 口服48周和安慰剂对照的III 期试验正在进行在治疗CHB 患者的I/II 期研究中，头痛为最常见的不良反应事件免疫复合物治疗乙肝疫苗治疗--------------研究开发中关键信息继续应用拉米夫定治疗后HBeAg 血清学转化率不断增加。ALT 升高的患者应用拉米夫定之后HBeAg. 血清学转化率增加。解释要点HBeAg 血清学转化是指至少有一次HBeAg 低于检测下限并且HBeAg 检测为阳性。在应用拉米夫定治疗的58例患者中，41例基线血清ALT> 1xULN，26 例基线血清ALT> 2xULN。对那些基线血清ALT 升高的患者，延长拉米夫定的疗程可以使血清学转化率持续升高，比如在第5年终点，基线ALT>2×ULN 的患者有77％出现血清学转化。附加信息对HBeAg 血清学转化的分析主要根据末次观察结果。患者一旦出现血清学转化就被假定其后一直维持，而那些没有获得血清学转化就终止用药的患者被假定为仍然保持HBeAg 阳性。应用a- 干扰素和拉米夫定后出现血清学转化的预测因素相似。对于应用拉米夫定治疗的患者，基线ALT 水平升高是HBeAg 血清学转化的一个预测因素。ALT 浓度升高通常表示存在免疫介导的肝细胞损伤。因此，这些结果表明在接受拉米夫定治疗的患者中，那些存在HBV 免疫应答的患者有可能更容易出现血清学转化。关键信息不论是否存在HBV YMDD 变异株，HBeAg 血清学转化率随着基线ALT 水平的增加而升高。那些基线ALT 水平升高(>2xULN) 的患者完成5年的拉米夫定疗程之后，所有无变异株的患者和半数出现HBV YMDD 变异株的患者最终获得HBeAg 血清学转化。解释要点该图根据HBV YMDD 变异株的状况，分别表示了基线ALT 正常( 1xULN) 和升高(>1xULN and >2xULN) 的患者结束5年疗程之后的HBeAg 血清学转化率。不论患者是否存在HBV YMDD 变异株，HBeAg 的血清学转化率随着基线ALT 水平升高而增加。在没有出现YMDD 变异的患者中，ALT 浓度异常( 其中11例鸡西拿ALT 浓度>2 xULN) 的所有12例患者均在5年治疗过程中获得HBeAg 血清学转化。获得HBeAg 血清学转化患者的实际构成比（YMDD、无- YMDD、总量）为：ALT 1xULN: 1/11, 2/6, 3/17 ALT>1xULN: 14/29, 12/12, 26/41 ALT>2xULN: 9/15, 11/11, 20/26 附加信息治疗5年之后参照基线ALT 浓度计算的HBeAg 消失率与上面显示的HBeAg 血清学转化率完全相同。关键信息：前瞻性研究已经显示大多数患者接受拉米夫定治疗后出现的HBeAg 应答具有很好的持久性。韩国进行的回顾性调查显示，在停药前初次观察到血清学转化之后继续应用拉米夫定至少6个月以上可以使应答具有更佳的持久性。关键信息 拉米夫定可以减少肝脏纤维化进展。解释要点在等级评估时，组织病理学家会对每个患者治疗前后肝组织活检标本的炎症坏死和纤维化程度进行配对评估。组织病理学家并不知道标本的顺序。在以安慰剂对照针对初次治疗者进行的两项拉米夫定单药治疗研究中(Lai, Dienstag) ，与安慰剂组相比拉米夫定治疗组肝脏纤维化加重的患者明显较少。在对干扰素无应答者进行的安危机对照研究中(Schiff)，与安慰剂组相比拉米夫定治疗组肝脏纤维化加重的患者显著较少，虽然在这些患者群体中这种差异并没有统计学意义。在Dienstag 和Schiff 的研究中，与安慰剂组相比，拉米夫定治疗组有更多的患者出现肝脏纤维化改善。这种差异没有进行统计学分析，因为恶化和改善的显著性检测均为无效试验。附加信息通常认为肝脏纤维化是不可逆的。在关于干扰素的资料中，分别有22％和28％的患者肝脏纤维化出现改善和恶化- yes (JSD) 。参考文献Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 29:889-896. Schalm J, Schalm SW, Cianciara J, et al. Lamivudine and Intron A combination treatment in patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol 1998; 28:43 (Abstract GS2/07).Dienstag J, Schiff E, Wright T, et al. Lamivudine treatment for one year in previously untreated US hepatitis B patients: histologic improvement and hepatitis Be-antigen (HBeAg) seroconversion. Gastroenterology 1998; 114:A1235 (Abstract L0148). 	Schiff E, Karayalcin S, Grimm I, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon a -2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy. Hepatology 1998; 28: 388A (Abstract 901).Lai CL, Chien RN, Leung NWY, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998;339:61-68. 解释要点失代偿性慢性乙型肝炎（CHB）是指乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染所致的肝病已经进展到肝功能严重损害阶段。肝功能失代偿性患者有如下治疗可供选择：失代偿患者通常禁用干扰素，因为应用干扰素期间可以出现严重副反应比如细菌感染和ALT 水平波动。近期研究已经显示失代偿患者可以较好地耐受拉米夫定并且肝脏功能和临床状况通常可以出现改善。对于治疗无应答并且进展至终末期肝病的患者而言，肝移植是唯一的治疗选择。肝移植后HBV 复发感染较为常见并且可以使病情快速进展，最终导致致死性肝病。在肝移植时可以采用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg）作为免疫预防并可有效防止术后HBV 再感染。已有研究表明拉米夫定单独应用或者与HBIg 联合应用可以有效预防肝