乳腺癌内分泌治疗的决策从指南到临床实践乳腺癌药物治疗目标早期乳腺癌辅助治疗：目标：延长患者无病生存期-治愈治疗依据：循证医学-临床研究结果晚期乳腺癌解救治疗: 目标：控制疾病发展，改善生活质量，延长生存期-与肿瘤共存全身性治疗，如化疗和内分泌治疗局部切除或放疗仅用于缓解症状治疗依据：病灶变化. 早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗方案的选择2008 年NCCN 治疗指南对常见组织学类型的早期乳腺癌患者，首先根据患者对内分泌治疗和曲妥珠单抗的治疗反应（即激素受体状况、HER-2 状态）分类。然后再根据解剖和病理特征（即肿瘤大小、肿瘤分级、腋窝淋巴结状态、脉管肿瘤浸润）提示的疾病复发风险进一步分类。要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。2008 年NCCN 治疗指南①激素受体阳性、HER2 阳性浸润性乳腺癌的全身辅助治疗2008 年NCCN 治疗指南②激素受体阳性、HER2 阴性浸润性乳腺癌的全身辅助治疗2008 年NCCN 治疗指南③组织学类型良好的浸润性乳腺癌全身辅助治疗2008 年NCCN 治疗指南浸润性乳腺癌辅助内分泌治疗2007 年St Gallen 共识2007 年St Gallen 共识绝经后患者的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂的应用在芳香化酶抑制剂的应用策略方面，委员会明确倾向于他莫昔芬治疗2-3 年后换用芳香化酶抑制剂，少数人同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗5 年后换用芳香化酶抑制剂的策略。对于已经完成5 年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋巴结阳性的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。对于高危病人或HER2 阳性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制剂。有过半的委员也支持对于接受SSRI 类抗抑郁药的病人起始使用芳香化酶抑制剂ATLAS 研究11500 例TAM 5 年患者AIs 已成为辅助内分泌治疗的一种选择AIs 辅助治疗策略初始全程（Upfront ）方案中途换药（Switch ）方案后期扩展（Extended ）方案AIs Upfront 方案临床研究AIs Upfront 方案临床研究结果AI 的安全性特征与TAM 不同二者共有的AEs 绝经症状TAM 更多见的AEs 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液AI 更多见的AEs 肌肉关节症状BMD 降低，骨质疏松AI 对心血管系统和血脂代谢的影响热潮红关节痛妇科症状/ 子宫内膜癌血栓栓塞高胆固醇血症心血管事件骨质疏松/骨折AIs Upfront 方案小结ATAC 和BIG1-98 研究显示，阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗，有效性稍优于他莫昔芬（在DFS 方面，而非OS ）毒性反应有差异，应根据每个个体病人进行衡量对于低危至中危患者，绝对收益非常小，鉴于一些特别的毒性反应（如关节、阴道干燥）可考虑应用他莫昔芬正在进行的Upfront 研究－TEAM 研究正在进行的Upfront 研究－MA27 正在进行的Upfront 研究－FACE 研究AIs Switch 方案临床研究AIs Switch 方案临床研究结果IES 研究显示Switch 方案显示提高总生存率在不同的患者亚组，依西美坦均显示其总生存优势Switch 方案显示良好的安全性IES 研究显示，依西美坦Switch 方案能显著降低血栓栓塞事件的风险，其他心血管不良事件的发生率无显著差异严重妇科事件发生率显著低于他莫昔芬可逆转他莫昔芬引起的子宫内膜增厚依西美坦治疗组试验治疗开始时，原用他莫昔芬报告有子宫内膜增厚(>5mm) 的患者，其中有50 ％的子宫内膜转变为正常可显著延长骨折差异的出现骨折发生依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗7年后才发生显著差异AIs Switch 方案小结IES031 研究显示，依西美坦Switch 方案显著提高DFS 和OS ；荟萃分析显示阿那曲唑Switch 方案能提高DFS 和OS Switch 方案具有良好的安全性对低危至中危患者，Switch 方案是很好的选择AIs Extended 方案临床研究AIs Extended 方案临床研究结果AIs Extended 方案临床研究AIs Extended 方案临床研究结果MA 17 研究的安全性AIs Extended 方案小结MA17 、B-33 、ABCSG 6a 研究显示，Extended 方案能显著降低患者复发风险Extended 方案的安全性良好Switch 方案可能更适合我国国情在我国，对于低危/中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者，Swtich 方案可能是更好的选择我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄轻经济状况他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用其他辅助AIs 策略的应用对高危复发风险患者先卵巢去势/抑制，之后初始全程应用AIs 对已用TAM 5 年的高危复发风险患者如卵巢功能已达绝经水平，或经卵巢去势/抑制之后，可再后期扩展应用AIs ER+ 的晚期乳腺癌解救治疗的选择2008 年NCCN 治疗指南对乳腺癌全身复发的治疗可延长生存期、提高生活质量，但不能治愈。因此，应优先选择毒性最小的治疗方案。在可能的情况下，毒性最小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。ER+ 和/或PR+ 的复发或转移患者适宜开始内分泌治疗。即使激素受体阴性，或者虽然阳性但对内分泌治疗耐药的患者，如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗的临床研究。宋三泰.乳癌内分泌治疗应该注意的几个问题， 中国实用外科杂志，1997 ，17 （2）：70-2 2008 年NCCN 治疗指南复发或IV 期乳腺癌治疗2008 年NCCN 治疗指南复发或IV 期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗2008 年NCCN 治疗指南非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）或甾体类芳香化酶灭活剂（依西美坦）氟维司群他莫昔芬或托瑞米芬甲地孕酮，甲孕酮氟甲睾酮，丙酸睾丸酮雌二醇2008 年NCCN 治疗指南复发或IV 期乳腺癌治疗排除“既往”，选择解救用药不用既往辅助治疗用过药物不用既往解救治疗未控的药物不用既往解救一度有效，继用无效药物既往有效，只是因为“非病变进展”原因停药者，尚可考虑再用解救治疗时，首选既往从未用过的药物珍惜每种药物,用足剂量,争取最好疗效尽量延长内分泌治疗用药时间争取临床获益率（CR+PR+SD≥6 月），延长临床获益时间，即延长生存时间以最小代价，获取最大的临床效益一旦明确进展，序贯改用其他治疗以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，及最长的TTP 和TTF 总结(1) 2008 年NCCN 乳腺癌治疗指南再次强调，对所有原发性浸润性乳腺癌，都需确定其ER 和PR 状态。对受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。2007 年St Gallen 共识专家组明确倾向于, 他莫昔芬治疗2-3 年后换用芳香化酶抑制剂总结(2) 芳香化酶抑制剂已成为辅助内分泌治疗的选择之一Upfront 方案、Switch 方案、Extended 方案DFS, 均较他莫昔芬提高，但OS 仅Switch 方案优于他莫昔芬AI 总体来说耐受性良好，其不良反应是可以预测和管理的监测和预防AI 治疗引起的骨丢失问题是必要的，IES 研究显示，Switch 方案有一定的骨优势仍需对AI 的心血管和血脂代谢影响作更多研究结合我国国情，对低危/中危的雌激素阳性早期乳腺癌，Switch 方案可能是更好的选择总结(3) 对于晚期乳腺癌，NCCN 指南指出治疗目的是延长生存期、提高生活质量。因此，应优先选择毒性最小的治疗方案。在可能的情况下，毒性最小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。ER+ 和/或PR+ 的乳腺癌复发或转移患者应首选内分泌治疗。包括激素受体阴性或激素受体阳性但对之前的内分泌治疗耐药者，如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗临床试验芳香化酶抑制剂作为晚期乳腺癌一线内分泌治疗，已成为必然的选择Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527 The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70. A 60 856 他莫昔芬±氨鲁米特5年vs 他莫昔芬±氨鲁米特5年序贯+阿那曲唑3年阿那曲唑ABCSG 6a 30 1598/3000 他莫昔芬5年序贯+依西美坦5年vs 他莫昔芬5年序贯+安慰剂依西美坦NSABP B-33 29 5187 他莫昔芬5年序贯+ 来曲唑5年vs 他莫昔芬5年序贯+安慰剂来曲唑MA17 中位随访( 月) 病例总数研究设计AIs * MA17 结果公布后，NSABP 数据监察委员会决定中止B-33 继续招募患者并揭盲，此时共招募53% 病例，揭盲后安慰剂组有44% 的患者改服依西美坦60 30 29 中位随访( 月) HR 0.64, p=0.047 ABCSG 6a RR 1.20, p=0.63 RR 0.44, p=0.004 RR 0.68, p=0.07 NSABP B-33 HR 0.76, p=0.25 HR 0.57, p=0.00008 MA17 OS RFS DFS Goss et al. JNCI 2005 Mamounas et al. SABCS 2006 Jakesz et al. ABCO 2005b 60 856 他莫昔芬±氨鲁米特5年vs 他莫昔芬±氨鲁米特5年+ 阿那曲唑3年序贯阿那曲唑ABCSG 6a 30 1598 (3000) 他莫昔芬5年+依西美坦5年序贯vs 他莫昔芬5年+安慰剂序贯依西美坦NSABP B-33 29 5187 他莫昔芬5年+来曲唑5年序贯vs 他莫昔芬5年+安慰剂序贯来曲唑MA17 中位随访( 月) 病例总数研究设计AIs * MA17 结果公布后，NSABP 数据监察委员会决定中止B-33 继续招募患者并揭盲，此时共招募53% 病例，揭盲后安慰剂组有44% 的患者改服依西美坦60 30 29 中位随访( 月) HR 0.64, p=0.047 ABCSG 6a RR 1.20, p=0.63 RR 0.44, p=0.004 RR 0.68, p=0.07 NSABP B-33 HR 0.76, p=0.25 HR 0.57, p=0.00008 MA17 OS RFS DFS Goss et al. JNCI 2005 Mamounas et al. SABCS 2006 Jakesz et al. ABCO 2005b 0.25 5.3 vs 4.6 骨折NR 0.3 vs 0.4 心梗0.76 5.8 vs 5.6 心血管疾病0.79 16 vs 16 高胆固醇血症NR 0.4 vs 0.2 血栓栓塞0.003 8.1 vs 6.0 新报告的骨质疏0.005 6 vs 8 阴道出血<0.001 25 vs 21 关节痛0.003 58 vs 54 热潮红p值AI vs 安慰剂(%) 不良反应2007 年NCCN 治疗指南内脏危象否是全身疾病不考虑进一步化疗，转为姑息治疗存在骨转移仅骨或软组织转移或无症状内脏转移以往用过蒽环类、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗：卡培他滨+ 拉帕替尼连续3个治疗方案无应答或ECOG PS ≥3 ER 和/或PR 阳性，HER2 阴性考虑内分泌治疗的临床试验1年内接受过内分泌治疗1年内未接受过内分泌治疗曲妥珠单抗± 化疗绝经前绝经后卵巢切除或抑制，加内分泌治疗ER 和/或PR 阳性，HER2 阳性ER 和PR 阴性，或ER 和/或PR 阳性但对内分泌治疗耐药，HER2 阴性ER 和/或P阴性，HER2 阳性化疗考虑开始化疗内脏危象绝经前绝经后卵巢切除或抑制，加内分泌治疗或抗雌激素治疗加用双磷酸盐考虑开始化疗芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗仅骨或软组织转移或无症状内脏转移