帕金森病 (Parkinson’s disease) 神经病学教研室帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’s disease, PD) 又名震颤麻痹(paralysis agitans) 。本病由Parkinson(1817) 首先描述。AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans .) 帕金森病的临床特点主要表现：静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常流行病学PD 在60 岁以上人群中患病率为1000/10 万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病病因及发病机制本病病因迄今未明--- 原发性PD (idiopathic Parkinson's disease) 。发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：病因及发病机制1．年龄老化黑质DA 能神经元、酪氨酸羟化酶(TH) 和多巴脱羧酶(DDC) 活力、纹状体DA 递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD 发病的促发因素。病因及发病机制2．环境因素80 年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1- 甲基4- 苯基1, 2, 3, 6- 四氢吡啶(MPTP) 给猴注射后出现酷似人类原发性PD 的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP 在脑内通过一系列的生化反应，导致DA 能神经元变性。环境中与MPTP 分子结构类似的工农业毒素可能是PD 病因之一病因及发病机制3．遗传因素PD 在一些家族中呈聚集现象约10% 的PD 患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传细胞色素P4502D6 基因可能是PD 易感基因之一少数家族性PD 与a- 突触核蛋白(a-synuclein) 基因、Parkin 基因突变密切相关病理主要病理改变是含色素的黑质致密部DA 能神经元变性、缺失出现症状时DA 能神经元常丢失50% 以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少病理改变病理病理特点总之，典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%) 路易(Lewy) 小体有a- 突触核蛋白沉积病理改变病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~ 99%) 该生化异常与临床症状严重程度成正比生化病理脑内存在多条DA 递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸TH ↓→L-DOPA DDC↓→DA↓该通路DA 神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH) 转化为左旋多巴(L-DOPA) 再经过多巴脱羧酶(DDC) 转化为DA DA 通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞生化病理黑质中DA 最后被MAO( 神经元内) COMT( 儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内) 分解成高香草酸(HVA) 帕金森病—生化病理多巴胺的合成和代谢生化病理-基底节的神经生化解剖简图生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学生化病理瑞典的Arvid Carlsson 因发现DA 的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000 年诺贝尔医学奖的三个得主之一他的研究使人们认识到大脑特定部位DA 缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制临床表现-- 一般特点多在60 岁后发病，偶有20 多岁发病者起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧临床表现-- 一般特点症状常自一侧上肢开始--- 波及同侧下肢-- 对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%) 25%~30% 病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见主要临床表现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常初发症状：震颤最多(60%~70%) ，步行障碍(12%) 、肌强直(10%) 、运动迟缓(10%) 临床表现-- 1 ．静止性震颤(static tremor) 拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling) 动作，节律4~6Hz ，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%~70%) ，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累临床表现-- 1 ．静止性震颤(static tremor) 少数患者尤其70 岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤临床表现-- 2 ．肌强直(rigidity) 肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直) 若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致临床表现-- 2 ．肌强直(rigidity) 肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity) 区别被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌) 临床表现-- 3 ．运动迟缓(bradykinesia) 因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓临床表现-- 3 ．运动迟缓(bradykinesia) 表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face) ，流涎临床表现-- 3 ．运动迟缓(bradykinesia) 临床表现-- 3 ．运动迟缓(bradykinesia) 临床表现-- 4 ．姿势步态异常站-- 屈曲体姿行-- 步态异常转弯-- 平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失临床表现-- 4 ．姿势步态异常临床表现-- 4 ．姿势步态异常辅助检查血、CSF 常规无异常，CT 、MRI 无特征所见高效液相色谱(HPLC) 检测CSF 、尿HVA 降低DNA 印迹技术(southern blot) 、PCR 、DNA 序列分析在家族性PD 可发现基因突变PET 或SPECT 可发现PD 脑内DAT 功能显著降低帕金森病临床诊断标准存在下列至少2个主征：静止性震颤运动迟缓齿轮样肌强直姿势反射障碍但至少包括前2项其中之一帕金森病临床诊断标准无引起继发性帕金森病(Pakinsonism) 的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩症状不对称，左旋多巴治疗有效鉴别诊断--- 1. 特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3 患者有家族史鉴别诊断---2. 其他神经变性病伴帕金森征(1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease) 的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳鉴别诊断---2. 其他神经变性病伴帕金森征(2) 肝豆状核变性发病年龄小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F 环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加Wilson 病的病理改变鉴别诊断---2. 其他神经变性病伴帕金森征(3) 亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别遗传学检查可以确诊鉴别诊断---2. 其他神经变性病伴帕金森征(4) 多系统萎缩(MSA) 主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：①纹状体黑质变性(SND) ②Shy-Drager 综合征(SDS) ③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 鉴别诊断---2. 其他神经变性病伴帕金森征(4) 多系统萎缩(MSA) ①纹状体黑质变性(SND) 累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见兼有锥体系、小脑、自主神经症状运动迟缓、肌强直及震颤不明显左旋多巴疗效差鉴别诊断---2. 其他神经变性病伴帕金森征(4) 多系统萎缩(MSA) ②Shy-Drager 综合征(SDS) 自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍鉴别诊断---2. 其他神经变性病伴帕金森征(4) 多系统萎缩(MSA) ③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 小脑及锥体系症状最突出MRI 显示小脑和橄榄体萎缩治疗目的缓解症状和生活残疾避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程药物治疗PD 仍以药物治疗为主疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗药物治疗原理：恢复纹状体DA 与ACh 递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA 递质功能药物药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：安坦(artane) ：1~2mg ，3次/d 口服副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用药物治疗-- 多巴胺的合成和代谢帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物--“金标准”帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效药物：左旋多巴+苄丝肼= 美多芭、HBS 控释剂、美多芭快左旋多巴+卡比多巴= 帕金宁、息宁帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂治疗原则从小剂量开始，缓慢递增剂量。剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物饭前或后1小时服用帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂剂型：普通剂型：美多芭控释剂：HBS 、息宁(Sinemet) 弥散型制剂或水剂：美多芭快左旋多巴和存活率流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD 患者的寿命期望值自左旋多巴应用后，PD 患者寿命期望值增加了一倍(从<10 年到平均20 年) 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂副作用：消化道症状体位性低血压、心律失常幻觉、焦虑、错乱剂未现象、开-关现象和异动症等并发症您将如何选择？延迟使用左旋多巴可能的不利较差的生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤) 较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及疗效减低左旋多巴与药物引起的并发症药物治疗并发症分类运动症状波动(Motor Fluctuations) 剂末效应(Wearing-off) ：疗效减退“开-关”现象(On-off) ：症状在突然缓解与加重中波动僵住(Freezing) 运动症状波动发生机制药物治疗并发症分类异动症(Dyskinesia) 关期肌张力不全(Early-morning dystonia) 峰期不自主舞蹈样运动(Peak-dose dyskinesia) 剂初和剂未期异动症(Onset and end-of-dose dyskinesia) 异动症的分类异动症的特征Priming( 诱导) 大剂量短期使用左旋多巴大剂量短效受体激动剂一旦发生可持续很长时间常从下肢开始，发展至上肢、颈部和躯干常可因紧张、压力、活动及运动诱发左旋多巴治疗并发症发生机制病人用药举例35 岁男性，出现左手静止性震颤伴动作慢1年；叔叔年轻时有类似病史。(先用激动剂，再用美多芭，对其应非常敏感) 55 岁男性，作家，出现左侧肢体震颤、动作慢2年，近1年右上肢亦出现明显震颤。(应用美多芭) 67 岁女性，患PD 3 年半，一直使用受体激动剂治疗，有一定的疗效，但近半年出现走路不稳。(可使用美多芭) 病人用药举例66 岁男性，患PD 5 年半，一直使用左旋多