缺血性脑损伤的病理生理机制-损伤级联反应兴奋性毒性梗死周围去极化炎症程序性细胞死亡级联反应发生在缺血后数秒至数周，4种机制发生在不同时间点，但有重叠并互相联系梗死周围去极化（periinfarct depolarization, PID ）这种去极化在缺血灶中心被触发，以不规律间歇扩散到梗死周围区，使梗死中心扩展到半暗区时间窗：0h-12h(?) 炎　症炎症是由级联反应大量细胞毒性成分诱导的氧自由基和其它介质导致细胞因子和致炎症酶原产生的结果时间窗：6h-24h(?) 程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD ）PCD 是脑缺血触发的另一类型细胞死亡，其中包括凋亡（apoptosis ）时间窗：数天-数周脑缺血后生化学系列改变脑缺血保护性治疗的目的消除急性缺血性损伤后的生化紊乱，防止卒中进展防止再灌注损伤延长治疗时间窗，争取和便于更多患者受益于溶栓治疗减轻卒中后神经系统残疾所带来的负担目前研究现状　　神经保护剂已数以百计，但是几乎所有的保护剂在动物模型中显示出惊人的减轻脑损伤的作用，但是临床试验中却难以证明并确认其保护神经的疗效。1、亚低温1978 年Busto 首次提出全身亚低温脑保护概念采用物理手段将全身体温下降至32℃-35 ℃水平，既可避免深低温的副作用，在保护神经元缺血性损害方面，疗效与深低温相同。实验证实34℃对脑组织缺血有保护作用，且对心血管系统损害也较轻，故常将34℃作为控制脑温的标准，控制大脑温度比直肠温度更可靠。亚低温持续时间大多数主张2-5 天复温基本上采用每1-2 天升1℃的缓慢升温方式，复温速度每小时不超过0.1℃，若快速复温会因脑温急剧上升而发生急性脑肿胀。脑缺血后实施亚低温治疗越早越好，具体的时间窗需根据缺血严重程度而定，一般认为再灌注前及中实施为佳，这样可以有效地避免再灌注损伤，提高亚低温的脑保护作用。伴有严重心肺肾疾病、休克、血液凝固系统障碍的病人不适用亚低温治疗。药物降温无脑保护效果。亚低温的主要并发症全身感染尤其在复温期可发生严重感染，最常见感染源有肺、泌尿系、导管，长期卧床可引起深部静脉血栓，鼻导管可引起副鼻窦炎，鼓膜温度探针留置可造成鼓膜损伤及中耳炎。电解质紊乱导入期和冷却期的电解质异常中，低K+ 血症是重要的，原因：①K+ 向细胞内移动；②作为肠液进入消化道流失；③尿中排泄；故应每12h 进行一次常规电解质测定。凝血障碍血小板减少和血小板凝聚力障碍可导致凝血障碍。血小板减少原因有：低温使血小板变形、贮存入肝窦、脾脏等。抑制免疫功能。Kammersgoard (2000) 对意识清醒的急性卒中病人轻度降温（36.8℃~35.5 ℃）取得可能有益的效果。但也有人认为对急性缺血性卒中可能会有不利作用。建议值得进行大规模、随机临床试验。亚低温对神经元的保护机制较为复杂，主要包括：降低糖代谢率和耗氧量抑制兴奋性氨基酸（EAAs ）递质的释放增加神经元内泛素的合成抑制自由基的产生抑制具有细胞毒性的一氧化氮、白三烯、去甲肾上腺素的生成和释放保护蛋白激酶（PKC ）和钙调蛋白激酶Ⅱ（CAMPKⅡ）的活性，抑制磷脂酶A2 （PLA2 ）的激活保护血脑屏障，减轻脑水肿，改善缺血后低灌注及过度灌注损伤促进即早基因（IEGs ）如C-fos 、C-jun 表达与产物合成，使脑对缺血耐受抑制神经元凋亡抑制胶质细胞和小胶质细胞释放炎性介质白介素1-β改变脑缺血区DNA 与转录因子的结合活性，抑制核DNA 裂解，促进再灌注后蛋白质合成的恢复2、钙通道阻滞剂尼莫地平在动物模型中有神经保护作用，但大量临床试验的确切疗效有不同意见国外Ⅲ期临床试验无效，且因低血压而中止试验以前认为缺血后6-12h 应用有效，12-48h 无效，48h 后后果更差目前认为早用晚用均无效N 型阻滞剂Ziconotide(SNX-111) 前景看好，目前正在做III 期临床实验3、抗EAAs 毒性作用药物3.1 减少突触前膜谷氨酸（Glu ）释放www.book118.com 钠离子通道阻滞剂阻断电压依赖性钠通道，抑制EAAs 释放拉莫三嗪（Lamotigine ）、拉莫三嗪衍生物（BW619C89 、BW1003C87 ）以上三药动物试验均有效，BW619C89 的开发由于CNS 毒性而被推迟www.book118.com 钠离子通道阻滞剂卡马西平，动物实验有效Fosphenytoin ，动物实验有效，Ⅲ期临床无效阿朴长春胺酸乙酯（Vinpocetine ），有益智作用，可改善脑代谢和血液流变学www.book118.com 利鲁唑（riluzole ）商品名为力如太（rilutek ），是唯一经美国FDA 批准的用于治疗ALS 的药物。动物实验表明在局灶性和全脑缺血模型中具有神经保护作用。主要药理学性质是抑制中枢神经系统的Glu 能神经传导，其抗Glu 作用涉及数个突触前和突触后过程：①使电压依赖性钠通道失活，从而阻滞去极化引起的神经元动作电位的激活；②作用于Glu 能神经突触前膜，抑制EAAs 释放；③直接但非竞争性地阻滞EAAs 受体；④激活一个G- 蛋白依赖的信号传导路径，进而激活特异酶如腺苷酸环化酶www.book118.com 罗吡唑（Lubeluzole ）是一种新型的神经保护剂，为化学合成的苯噻唑衍生物。动物实验和初步临床应用疗效令人鼓舞。它通过抑制Glu 的释放，阻断Glu 诱导NO 活性的通路和拮抗钙离子等作用，干预急性缺血后级联反应的多个步骤，保护缺血半暗带的神经元，促进脑细胞的存活。www.book118.com 罗吡唑（Lubeluzole ）欧洲进行的安慰剂对照的多中心临床Ⅱ期试验中，在颈动脉系统脑梗死发病后6h 内静滴7.5mg 本品，随后每天静滴10mg 共5天，两周后的疗效评价，治疗组的病死率下降11.1% ，受损神经功能的康复率有提高。1997 年开展的Ⅲ期临床试验无效，此药已停止临床试验。www.book118.com 钾通道开放剂ATP 敏感钾通道（KATP ）开放剂是目前研究最多，应用最广泛的钾通道开放剂www.book118.com 钾通道开放剂动物实验表明KATP 开放剂能明显扩张脑血管，增加脑血流量，明显减少脑缺血的脑梗死体积，对脑血管痉挛具有明显的解痉作用，可拮抗谷氨酸引起的神经元兴奋毒性，对Glu 受体NMDA 介导的脑缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，有预防海马CA1 区神经元发生迟发性损伤的作用。www.book118.com 钾通道开放剂目前已上市的KATP 开放剂多属大分子化合物，不易透过BBB 进入中枢神经系统，但已有的研究结果已展示了令人振奋的前景，为抗脑缺血治疗开辟了一条新途径。今后研究的热点将是研制高组织选择性，易透过BBB 的KATP 开放剂。BMS-204352 正在进行Ⅲ期临床试验。www.book118.com 腺苷摄取抑制剂（Propentofylline ）动物实验与临床试验均有效抑制腺苷摄取，提高内源性腺苷在突触的浓度，进而激活腺苷A1 受体，减少Glu 释放，改善脑内葡萄糖代谢，预防PCD 不产生行为精神障碍同时激活腺苷A2 受体，产生扩血管效应，导致低血压、心功能改变，已终止研究4.1 Glu 受体拮抗剂EAAs 受体包括：NMDA 受体AMPA 受体KA 受体亲代谢谷氨酸受体L-AP4 受体以前二者与脑缺血关系最为密切4..1.2 NMDA 受体亚型拮抗剂*NPS 1506 动物实验有神经保护作用治疗剂量无其它非竞争性NMDA 受体亚型阻滞剂的副作用已完成Ⅰ期临床试验www.book118.com NMDA 受体亚型拮抗剂*CP 101 ，606 （ceresine ）动物实验：可降低血清、脑脊液乳酸浓度，延迟细胞毒性水肿出现，减少梗塞体积Ⅱ期临床试验对闭塞性卒中有效，对健康成人和重症卒中患者均具良好耐受性，为目前评价最高的神经保护药物4..1.3 选择性NMDA 受体甘氨酸位点拮抗剂 GV 150526 阻断甘氨酸结合，然后阻断Glu 激活受体动物实验有效血液动力学和CNS 副作用很少Ⅲ期临床试验结果阴性www.book118.com 选择性NMDA 受体聚胺位点拮抗剂*ifenprodil ：动物实验可减轻缺血再灌注损伤和脑水肿*eliprodil ：减少卒中模型梗死体积副作用为Q-T 间期延长、头晕Ⅲ期临床试验因缺乏疗效而中止4..1.5 选择性AMPA 受体拮抗剂　　　PNQX 动物实验可减少梗死体积相对不溶于水而有肾脏毒性第二代药物水溶性很好，正在进行Ⅱ期临床试验4.2 镁剂镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内实验中已得到很好的证实。一个大规模多中心国际性MgSO4 治疗卒中试验正在进行。4.2 镁剂　镁对神经保护作用的可能机制是：　①阻滞EAAs 介导的Ca2+ 内流；　②通过血管介质（5-HT ，PGD2a ）、抗血管痉挛、舒张脑循环　增加缺血局部的脑血流量；　③竞争磷脂离子连接位点，抑制脂质过氧化；　④抑制缺血神经元的去极化；⑤稳定血小板膜，抑制血小板聚集。　　　由于镁具有良好的神经保护作用，且价格便宜，来源广，副作用少，故将成为临床上应用的重要神经保护剂。5、GABA 受体激动剂　　　γ氨基丁酸（GABA ）是哺乳动物内主要的抑制性神经递质，引起跨突触后膜的氯离子内流的增加和超级化，而这些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用，GABAA 受体激动剂氯美噻唑（clomethiazole ）已在各种动物模型中显示出神经保护作用，可减少梗塞体积。5 、GABA 受体激动剂　　　临床Ⅱ期研究显示，以75mg/Kg 的剂量治疗急性缺血性卒中是安全的，对缺血性中风病人的长期结果无益。但分组分析显示氯美噻唑对广泛性缺血性损伤病人有显著的疗效。针对这类特定病人群Ⅲ期临床试验目前正在进行。6、蛋白生长因子　　　各种脑损伤的动物模型已经表明生长因子具有神经营养和神经保护作用。这些生长因子包括碱性成纤维细胞生长因子（bFGF ）、神经营养素（NTs 包括NGF ，BDNF ，NT-3 ，NT-4/5 ）、转化生长因子-β(TGF- )和胰岛素样生长因子-1 （IGF-1 ）。在脑发育及缺血性脑损伤过程中这些生长因子的表达增加，这似乎表明生长因子可激活这些促生存基因和神经保护基因的表达。这些基因产生或许包括自由基清除酶、钙结合蛋白和抗凋亡蛋白。6、蛋白生长因子成纤维细胞生长因子家族目前有9个（FGF 1-9 ），其中bFGF 为FGF2 ，它由Shing 等于1984 年首次从肿瘤细胞中提取出来。bFGF 是一种具有多种生物活性的神经营养因子。和脑内其它生长因子相比，bFGF 独具促进脑皮质细胞的分化功能，而且在生理浓度就具备这种功能，它是影响脑的退化和再生的主要成分。bFGF 是在中风动物模型中研究得最广泛的多肽类生长因子，在局灶性缺血/再灌注模型中，发现用bFGF 处理的动物其梗死体积可减少40-50% ，这些动物缺血后感觉运动障碍也有相应的减轻。bFGF 超量表达的转基因小鼠对缺血性损伤更加耐受。bFGF 对脑缺血的保护作用减少局灶性脑缺血时的神经细胞凋亡，可能与Bcl-2 基因表达上调，抑制Bax 基因表