2603 Mod 06  糖尿病治疗的几个问题（一）胰岛素的应用胰岛素的纯度胰岛素种类中性鱼精蛋白胰岛素Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH) 属中效制剂鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4 mg/100 iu，鱼精蛋白无多余二者呈相当的比份只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.016 ~ 0.04 mg/100 iu NPH 与RI 混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI 不被吸附，以速效形式存在目前有各种比例的预混胰岛素( Premixed insulin)NPH/RI:70/30,80/20,60/40 鱼精蛋白锌胰岛素Protamine Zine Insulin (PZI) 属长效制剂鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2 mg/100 iu，鱼精蛋白有过剩需有过量锌使制剂稳定：锌0.2 mg/100 iu 如PZI 与RI 混合应用，有一部分RI 被鱼精蛋白吸附而变为缓效PZI 约可吸附其本身半量的RI 	 例如PZI 20 U + RI 20 u (1:1 混合) 	约相当于PZI 30 u + RI 10 u (3:1 混合) 使用原则2 型糖尿病的自然病程胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大空腹血糖>13.8 mmol/L —胰岛功能衰竭 新诊断的2型糖尿病—胰岛细胞休息疗法2型糖尿病治疗的新概念点线面结合，联合用药降低高糖毒性，重视餐后血糖水平提高胰岛素的敏感性，防止细胞功能逐年减低降低一切与糖尿病相关的死亡风险 2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案OHA联合治疗，血糖控制无法达标第1阶段白天OHA＋睡前胰岛素血糖控制无法达标第2阶段停用OHA，每天二次胰岛素血糖控制无法达标第3阶段每天多次胰岛素（MDI）适用于单纯用1-2 种口服药物不能很好控制血糖的人用法：继续口服原有降糖药物且药物剂量不变，加用少量胰岛素帮助降糖OHA 与胰岛素联合治疗的协同或补充作用磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放二甲双胍（Metformin）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取-糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收如果日剂量大于30 单位，或每日>2 次注射，应停用所有口服降糖药物单用胰岛素替代治疗由于患者对胰岛素的敏感性不同，胰岛素使用剂量应个体化、从每天6-8u 开始，尽量避免低血糖的发生。联合治疗方案比较	  睡前Ins 睡前Ins  睡前Ins 睡前Ins  格列本脲二甲双胍格列、双胍晨Ins HbA1c (%)↓-1.8  -2.5 -2.1 -1.9	  体重(kg)↑3.9 0.7  0.9 1.2 3.6 0.8  4.6 1.0	  低血糖平均次/ 年3.4 1.0 1.8 0.4  3.3 1.6  3.9 1.6	 Ins U/ 晚24 3	 36 9  20 3  24 3 适用于：2-3 种口服药物不能很好控制血糖，不得不改用胰岛素者或因出现各种严重慢性并发症不得不用胰岛素者或患病多年，为了防止尚未出现但可能很快会出现的并发症者；外源胰岛素用量接近生理剂量时自己重视，要求很好地控制血糖者用法：停用所有口服药物，完全靠胰岛素降糖，一日至少注射两次方案：多种多样、各有利弊，病人依从性和血糖控制水平不能兼顾胰岛素替代治疗的注意点一、替代治疗剂量估计—以短效胰岛素为例1 、胰岛功能极差时最大约40单位/日：基础最大量：1 u / h, 约24 u/day 餐前最大剂量：6－8 u / 每餐2 、一般情况下：2 型糖尿病>1.0 U / kg / 日1 型糖尿病0.7-0.8 U / kg / 日二、胰岛素剂量分配一般使用：早餐前2/3日剂量左右晚餐前1/3日剂量左右建议：三餐前用短效或超短效类似物睡前用中效或长效类似物三、基础量设定—举例NPH  NPH: 起效时间3小时，达峰6－8小时，持续14－16  小时，故NPH 一次/日不能全天覆盖；1 、睡前对FBG 最好，但12Pm 有空白区：次日4Pm- 晚餐前2 、若NPH 一般两次注射/日：8 -9Am± 、12Pm± 相当于长效胰岛素，能覆盖24小时，较好！3 、基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前短效R 用量过大，餐后3-4 小时易低血糖；四、如果存在胰岛素抵抗如何处理？固定相对合理的胰岛素日剂量后血糖仍然不满意：a) 加胰岛素增敏剂：二甲双胍：控制体重上升，减少INS 用量噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量b) 加α- 糖苷酶抑制剂：可减少胰岛素用量、稳定餐后血糖波动老年人胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c）强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间五、治疗经验一）夜间基础不补充充分FBG 造成三餐前R 剂量过大，血糖波动R 剂量过大下餐前低血糖低血糖后高血糖二）NPH 睡前剂量过小，FBG 不满意一般NPH 睡前剂量：肥胖者10－15 u  非肥胖者5－10 u  三）晚餐后血糖控制难原因：1 、晚餐前低血糖反跳2 、晚餐进餐量大，不活动3 、晚餐前后有早餐前NPH 的作用变异处理：1 、需减早餐前NPH 或中餐前短效2 、减少晚餐量、运动四）诺和N/NPH 的吸收变异问题：1 、NPH 注射后约4 天才能完全吸收；2 、NPH 注射在大腿内侧要12 小时才开始入血起作用，但在腹部注射4-6 小时就可发挥作用；3 、NPH 剂量越大、完全吸收时间越长，所以不能快速加量；4 、NPH 在同一病人、同一部位、同一剂量吸收速度也可变异，可能与运动量、饮食量和种类、心理状态都有关；糖尿病人的胰岛素分泌差异一日两次注射法：自己混合R ＋N, 或两次预混30R(50R)  优点：简单，减少午餐前注射的不便利缺点：1 ）早餐后2h 血糖满意时－午饭前低血糖2 ）午饭后血糖很难控制3 ）活动或晚餐进餐晚-- 晚餐前低血糖4 ）晚餐前N 过量－前半夜低血糖一日三次注射法：R ＋G 、R 、R 优点：接近生理状态缺点：早餐前G 量大，晚餐前后易低血糖餐前R 量大，上、下午低血糖注意事项(1) 首次用胰岛素应从小剂量开始，每日量分配：早餐>晚餐前>午餐前>睡前时间：餐前15-30‘，黎明现象者早餐前45-60’饮食治疗配合：上午、下午、睡觉少量加餐，有低血糖反应时速口服葡萄糖或静注葡萄糖需减少胰岛素量：1.胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少：肝、肾损、甲减2.可致低血糖的疾病：肾上腺皮质功能和垂体功能低下、腹泻、胃麻痹、肠梗阻、呕吐、食物吸收减退老年人(易发生低血糖) 注意事项(2) 联合应用药物升高血糖的药物：糖皮质激素、ACTH、胰升血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂、苯妥英纳协同降血糖：口服降糖药、同化类固醇、雄激素、单胺氧化酶抑制剂、非甾体消炎痛药游离胰岛素增加：抗凝药、水杨酸盐、磺胺类、抗肿瘤药(与胰岛素竞争和球蛋白结合) 注意事项(3) 联合应用药物血中胰岛素增加：氯喹、奎尼丁、奎宁等改变糖代谢、血糖上升：钙通道阻滞剂、可乐定、二氮嗪、GH、肝素、α受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁、β受体阻滞剂(普萘洛尔可阻止肾上腺素升高血糖的反应) 降低血糖：( ACEI、溴隐停、氯贝特、酮康唑、锂、甲苯咪唑、茶碱、大量酒精、奥曲肽) 如果有急性并发症、或严重肝肾功能不全者，只能用普通或速效胰岛素，不能再用中长效胰岛素—起效慢、代谢慢；注射短效胰岛素以后的半小时内必须进食；中效胰岛素需在睡前注射。Time 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 Insulin secretion (pmol/min) 正常人2 型糖尿病人1 型糖尿病人0 替代方案-1  （R+N ，R+N ）早餐午餐晚餐睡前（12 ：00 ）午餐上午下午夜间R R N N 替代方案-2 ：30R(50R),  30R(50R) 早餐午餐晚餐睡前（12 ：00 ）午餐上午下午夜间R R NPH NPH 替代方案-3 （R+G ，R ，R ）早餐午餐晚餐睡前（12 ：00 ）早餐上午下午夜间R  R R 来得时替代方案-4 （R ，R ，R 、N ）早餐午餐晚餐睡前（12 ：00 ）早餐午餐上午下午夜间R  R R N 替代方案-5 （Asp 、Asp 、Asp 、N ）早餐午餐晚餐睡前（12 ：00 ）早餐午餐上午下午夜间Asp Asp Asp N 目前公认最佳注射方案！替代方案-6 （R+N ，R ，R ，N ）早餐午餐晚餐睡前（12 ：00 ）早餐午餐上午下午夜间R  R R  N  N * * 江苏省中医院安晓飞结晶胰岛素结晶提纯，纯度70-90% 单峰纯胰岛素凝胶过滤提纯，纯度98% 单组分胰岛素离子交换提纯，纯度99.9% 短效类：普通胰岛素，中性胰岛素单组分人胰岛素—诺和灵R，优泌林R 中效类：诺和灵N，优泌林N，预混胰岛素—诺和灵30 R，优泌林70/30 长效类：PZI 超短效胰岛素:诺和瑞缓效胰岛素类似物：甘精胰岛素初始剂量：0.3 0.6/ kg/d 不平均分配：早餐>晚餐>午餐, 早餐>晚餐控制不好多查空腹和餐前,控制好多查空腹和餐后调整幅度：>8.3 mmol/L，每增加2.8 mmol/L 相应增加1 2 u，<5.6mmol/L，每减2.8 mmol/L 相应减少1 2 u 空腹血糖调整睡前剂量，餐后血糖调整餐前量20 10 0 10 20 30 糖尿病病程相对细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126 mg/dL 空腹餐后UKPDS 研究中细胞功能的渐进恶化0 20 40 60 80 100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 年限-细胞的功能(% ) 2型糖尿病代谢控制目标血浆葡萄糖HbAlc* 血压体块指数( BMI) 总胆固醇HDL-C 甘油三酯LDL-C mmol/l % mmHg kg/m2 mmol/l mmol/l mmol/l 公式计算空腹: 非空腹: 理想4.4-6.1 4.4-8.0 <6.2 <130/80 M<25 F<24 <4.5 >1.1 <1.5 <2.5 一般≤7.0 ≤10.0 6.2-8.0 >130/80 <160/95 M<27 F<26 ≥4.5 1.1-0.9 <2.2 2.5-4.4 差>7.0 >10.0 >8.0 >160/95  M≥27 F≥26 ≥6.0 <0.9 ≥2.2 >4.4 饮食控制及运动治疗增加双胍和/或糖苷酶抑制剂失败失败成功成功失败增加磺脲类降糖药成功肥胖及超重的2型糖尿病患者成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始胰岛素治疗饮食控制及运动治疗非肥胖的2型糖尿病患者增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）失败失败成功成功成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始胰岛素治疗补充治疗2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA＋睡前胰岛素）针对应用OHA 治疗血糖控制仍无法达标的患者◆维持原OHA 治疗方案◆睡前(22:00), NPH (H), 	0.1u ~0.2u/kg  （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）补充方案：中效胰岛素: 早饭前、睡前早餐午餐晚餐睡前睡前早餐午餐口服原剂量降糖药物不变一般睡前NPH, 若FPG↓满意白天餐后血糖可明显改善若早餐前NPH 联合口服降糖药可改善晚餐后血糖胰岛素补充治疗原则继续使用口服降糖药物早餐前或晚饭后1 1-12 点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.1- 0.2 u/kg 监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 u 空腹血糖控制在4-8 mmol/L( 个体化)  替代治疗*