新生儿免疫防御、细菌感染及抗生素治疗暨南大学附一院新生儿科肖昕B 细胞及其IgH ◆浆细胞：人类B 细胞能分化成产生IgM 的浆细胞，但不能分化成为产生IgG 和IgA 的浆细胞。◆细胞表型：新生儿B 细胞主要为CD5+ 细胞。◆抗体：低亲和力、多反应性和低特异性。B 细胞及其IgH ◆IgM：首先产生IgM。<28 周早产儿的IgM 浓度为6 g/L，足月儿12 g/L，女婴IgM 水平高于男婴30%。◆IgG：新生儿本身合成IgG 较晚, 出生时体内IgG 均来自母体,足月儿出生时IgG 水平比母亲高5%~10%。早产儿出生时IgG<400g/L；过期产儿或SGA 出生时IgG 水平低于足月儿。◆IgA：在新生儿期，IgA1 和IgA2 极低。B 细胞及其IgH ◆母体特异性IgG 抗体，可转运到胎儿。这些源于母亲的抗体，一方面发挥消灭相应的病原微生物的作用；另一方面又能抑制新生儿本身的特异性抗体产生。◆母体的一些非IgG 抗体如G- 病原菌的抗体（大肠杆菌抗体）则不能透过胎盘屏障，以至于新生儿易罹患G- 细菌感染。T 细胞及其淋巴因子◆T 细胞表型：95%以上为CD38+ 和CD45RA+，并有TCR。◆T 细胞功能：不成熟，很少协助B 细胞生成Ig，其激活吞噬细胞和转化CTL 的能力低。T 细胞及其淋巴因子◆产生相当量的IL-2 ，但形成TNF 和γ-IFN 较少，分别仅为成人的50%和10%~20%。◆γ-IFN 具有激活吞噬细胞和抑制病原微生物在细胞内复制的功能，它的缺乏使得新生儿不能抵御细胞内病原体如病毒、弓型体、李司特菌和伤寒杆菌等感染。自然杀伤细胞（NK 细胞）NK 细胞◆NK 细胞具有自然溶解病毒感染（Rubella 和CMV）细胞的活性。◆表面具有FCR。覆盖在靶细胞上的抗体FC 部分可与NK 细胞的FCR 结合，从而使NK 细胞激活，靶细胞溶解（ADCC）。NK 细胞◆新生儿期，NK 细胞约占淋巴细胞的10%，由于与FCR 的连接、对靶细胞的溶解及再循环能力均较低，导致NK 细胞的ADCC 不强（在早产儿甚至缺失）。补体系统补体系统◆补体系统由一系列血清蛋白组成，在特定条件下引起连锁反应（瀑布学说），包括经典途经和替代途径两种。◆经典途经由C1q 受体与抗原抗体复合物相结合而激活，替代途径则能被某些细菌直接激活。补体系统◆母体的补体成分不能经胎盘转运至胎儿，多数补体在胎儿时期即由胎儿本身合成。◆足月儿CH50 活性低、其参与成分C3、C4 和C5 的浓度仅为成人的50%~60%；替代途径AP50 更低、其参与成分B 因子和备解素为成人的35%~40%。◆早产儿的CH50、AP50 及其参与成分明显低于足月儿。新生儿细菌感染（一）发病率和病死率（二）病原菌（三）易感因素（四）新生儿感染的预防（五）新生儿细菌感染的诊断发病率和病死率◆为新生儿常见病，国内以肺炎、败血症、肠炎和化脓性皮肤感染为主。◆严重感染如败血症的发生率，在足月儿为1‰~5‰，在VLBW 约为160‰，病死率可高达30%~50%，存活者中，有相当部分可发生后遗症。病原菌◆随年代而变迁：GBS（30 年代）、金葡菌和G- 肠道杆菌（50年代）、GBS（60 年代）、MRSA 和表葡菌（80~90年代）、ESBL 和MRSA（目前）。◆因地而异：国外以GBS 和MRSA 常见，表葡菌有增加的趋势；国内以金葡菌最常见；中国南方以金葡菌和大肠杆菌常见；中国北方多见金葡菌和表皮葡菌感染。病原菌◆因时而异：新生儿感染可在产前、产时或产后引起。不同时间的感染可有不同的细菌类型（表1）。◆因感染部位/类型而异：细菌可通过多途径、多部位导致新生儿感染。不同的感染部位或疾病有不同的常见感染细菌（表2）。病原菌表1 新生儿的感染时间与感染细菌的种类的关系感染时间 感染细菌 感染机制发病类型产前李司特氏菌经胎盘垂直转先天性表皮葡萄球菌结核杆菌各种L 型细菌产时大肠杆菌 上行感染(阴道至子宫) 早发型	 淋球菌 污染羊水/阴道分泌物吸入晚发型	 GBS 		 克雷伯氏菌产后葡萄球菌 院内感染或环境感染晚发型	 假单胞菌	 沙门氏菌	 沙雷氏菌病原菌表2 新生儿各类感染的致病菌感染类型常见致病菌肺炎 大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌、厌氧菌脐炎 金葡菌、表葡菌、大肠杆菌、厌氧菌败血症 金葡菌、大肠杆菌、表葡菌、厌氧菌、GBS、沙门氏菌尿路感染大肠杆菌、克雷伯氏菌、绿脓杆菌、变形杆菌、细菌性肠炎大肠杆菌（致病性和产毒性）、沙门氏菌、空肠弯曲菌皮肤化脓性感染金葡菌、表葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、链球菌化脓性结膜炎淋球菌、金葡菌、表葡菌、链球菌化脓性脑膜炎金葡菌、大肠杆菌、表葡菌、厌氧菌、肺炎球菌化脓性中耳炎肺炎球菌、流感杆菌、金葡菌、绿脓杆菌、克雷伯氏菌化脓性关节炎金葡菌、链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌易感因素新生儿细菌感染的易感因素◆母亲围产期感染；◆产时皮肤损伤或产后脐带切口的污染；◆胎膜早破；◆早产或窒息；◆院内感染。感染的预防◆新生儿室的消毒隔离；◆避免医源性因素；◆注意脐部护理；◆提倡母乳喂养；◆患细菌感染母亲的抗生素进行治疗。新生儿细菌感染的诊断感染的诊断-病史凡有下列情况者，应考虑细菌感染的可能孕母妊娠晚期有细菌感染；胎膜早破、宫内窒息、MAS；难产经急救处理；新生儿皮肤损伤；急产于污染的环境中，有不洁断脐史。感染诊断-临床表现◆产前或产时受染者的症状和体征出现较早（数小时或生后1~2天），且症状往往较重；◆产后受染者的症状和体征出现较晚（数天）。◆局部和全身（一般状况、神经精神症侯、消化、呼吸、循环系统表现）症状和体征，常不典型，缺乏特异性。感染诊断-实验室检查◆白细胞计数和分类◆血液和分泌物涂片镜检◆细菌培养+药敏◆APP（CRP、HP 和α1-AGP）监测◆病原的免疫学诊断（ELISA、RIA）◆病原的分子生物学诊断（Probe、质粒分析、RE 和PCR）白细胞计数和分类◆生后3天内WBC 总数为5×109-25× 109/ L，其中N 占60%,一周后降至40%; ◆感染时, WBC 可增加或减少; ◆严重感染时,存在核左移( I:T≥0.2)。细菌培养+药敏◆需氧菌、厌氧菌和L 型细菌培养；◆在抗生素应用之前进行；◆防止血标本污染；◆一定的血量（至少1 ml）；◆药敏试验，确定MIC；◆抗生素的体内外效果有时不一致。体液和分泌物涂片镜检◆可取CSF、痰液、胃液、外耳道及鼻咽部分泌物、创面及脐部脓液进行涂片、染色和镜检；◆细菌早期诊断的方法之一。APP 监测表3 常用APP 的正常值及感染时波动范围		 正常值	 < 3天3~7天细菌感染CRP（μg/L） < 15		< 10	 30~200 HP（mg/L）< 250		< 500	 250~2000 α1 AGP（mg/L）< 500		< 750 500~2500 病原学诊断◆免疫学诊断-抗原抗体反应◆FAA ◆ELISA ◆RIA ◆分子生物学诊断-细菌DNA 分析◆Probe 及放射性自显影、◆质粒分析、◆RE ◆PCR 与药物相关的生理特点★肝脏酶系统的发育尚未完善，影响抗生素的体内代谢；★细胞外液容积较大，药物排泄较慢，药物半衰期延长；★血浆白蛋白水平和与药物的结合能力低，血液和组织中游离药物浓度增加；★胆红素可与某些药物竞争性结合白蛋白；★肾小球滤过和肾小管分泌功能较差，对某些抗生素的清除率低。抗生素应用原则★最初抗生素的应用是经验性的，以后再根据细菌培养结果和药敏试验进行调整；★根据抗生素药动学资料确定抗生素剂量、给药途径和时间间隔；★抗生素的联合应用；★注意影响抗生素稳定的因素；★药物浓度监测；★防止不良反应；★药物的经济学。常用抗生素★β- 内酰胺类; ★氨基糖甙类; ★大环内酯类; ★万古霉素; ★抗厌氧菌类。β- 内酰胺类★青霉素族和头孢菌素族；★化学结构上均有一个β- 内酰胺环；★某些细菌耐药株能产生水解酶水解该环，使抗生素活性丧失。青霉素族★机理：抑制细菌细胞壁的合成；★种类：青霉素、氨苄西林、新青II、III、美洛西林、羧苄青霉素及其复方制剂（+克拉维酸或舒巴克坦）；★副作用：过敏反应、大脑损伤和电解质紊乱。头孢菌素族★机理：与青霉素族相似；★第一代：Cefalexin、Cefazolin、Cefradine ★第二代：Cefaclor、Cefuroxime、Cefoxitin ★第三代：Cefotaxime、Ceftriaxone、Foutum ★第四代：Cefepime、Cefpirome、Cefugonam 头孢菌素族头孢菌素族抗生素性能比较第一代第二代第三代第四代代表药物Cefazolin Cefuroxime Cefotaxime Cefepime 抗菌活性G+ +++ ++ + + G- + ++ +++ +++ 酶稳定性G+ + ++ +++ +++ G- + ++ +++ +++ 肝肾毒性+++ ++ +/- +/- 氨基糖甙类★抑制细菌蛋白质的合成，使细菌胞膜通透性增加，重要生理物质外漏而导致细菌死亡；★蛋白结合率高，不易透过血脑屏障；★强烈的杀菌能力，对MRSA 和ESBL 有效；★与其它抗生素合用，具有协同作用；★较严重的不良反应，需药物浓度监测；氨基糖甙类临床应用的氨基糖甙类★Gentamycin ★Tobramycin ★Kanamycin ★Amikacin ★Netilmicin 氨基糖甙类的不良反应★耳毒性：前庭功能失调（Gentamycin、Tobramycin），听神经损害（Kanamycin、Amikacin）★肾毒性：蛋白尿、管型、血尿、肾功能衰竭（Gentamycin、Kanamycin、Amikacin）★神经-肌肉阻滞：类似乙酰胆碱作用、络合钙离子作用。氨基糖甙类的治疗作用★氨基糖甙类的治疗作用与其血峰浓度有关，而耳、肾毒性与其谷浓度有关；★PAE：当氨基糖甙类血药浓度低于MIC 后的一段时间内，仍存在杀菌效力。这种效力不是氨基糖甙类抗生素的直接作用，而是机体对抗生素使用后的一种继发反应。★氨基糖甙类抗生素全日剂量一次应用。血药浓度监测★氨基糖甙类抗生素应作血药浓度（μg/ml）监测抗生素有效血药浓度（峰/谷）潜在中毒浓度Gentamycin 5-10/0.5-2 12 Tobramycin 5-10/0.5-2 12 Amikacin 20-30/5-10 40 Netilmicin 5-10/0.5-2 12 抗厌氧菌类★包括甲硝唑( Flagy)、替硝唑( Fasign) 和奥硝唑; ★用于腹腔和盆腔感染,多与氨基糖甙类合用; ★极易通过血脑屏障; ★在肝脏解毒,故肝功能不良时,减少用量; ★肾功能不良时,毋需调整剂量。大环内酯类★包括红霉素、罗红霉素和阿奇霉素等★主要用于衣原体、支原体和弓形体等感染；★副作用：胃肠道反应，心动过缓、低血压、肝功能异常，肝内胆汁淤积；★对血管有刺激作用，静脉滴注时，须用GS 稀释成1 mg/ml. 发生血管外漏时，局部应用透明质酸酶。★不宜与青霉素联用。与氨基糖甙类联用，具有协同作用，但耳肾毒性增加。万古霉素★多肽类抗生素，用于治疗MRSA 所致严重感染; ★口服不吸收（仅用于伪膜性肠炎），应静脉给药；★不良反应：过敏反应、红颈综合征、耳肾毒性；★治疗血峰浓度：25-40 μg/ml