边缘区淋巴瘤诊断和治疗中山大学肿瘤医院化疗科夏忠军边缘区淋巴瘤一组异质性疾病MALT 淋巴瘤胃(HP) 非胃来源淋巴结MZL 脾MZL 发病机制抗原来源分子生物学异常治疗早期可试用抗生素惰性B- 细胞淋巴瘤粘膜相关淋巴组织（MALT) 淋巴瘤胃肠道粘膜淋巴组织恶变结外低度恶性B细胞淋巴瘤成人，女性略多I 期多见，淋巴结累及少见常有慢性感染或自身免疫性疾病史胃MALT 为代表，与HP 感染关系明确（〉90%HP 阳性）临床特点不典型，症状与体征与病变部位相关生长发展缓慢，多局限（60%-70% ），淋巴结转移30% ，骨髓浸润少，仅发生在晚期病例大体标本表现多种多样超声内镜对浸润深度（其与区域淋巴结侵犯密切相关）和鉴别良恶性有帮助治疗预后好，复发多在结外部位，约9% 向弥漫大B细胞转化MALT 实验室检查病理组织学类似Peyer 斑，具备：中心细胞样细胞滤泡植入淋巴上皮病变浆细胞分化可转变为弥漫大B细胞MALT 实验室检查免疫表型表达B细胞相关抗原：SIg+ 、CIg+/- 、CD5- 、CD10- 、CD23- 、cyclinD1- 、CD43-/+ 无Bcl-2 基因重排有IgH/L 基因重排MALT 实验室检查细胞遗传学60% 有3号染色体异常三倍体比例46% ，多为三倍体3 t(11;18)(q21;q21)----AP12/MLT 融合基因t(1;14)(p22;q32)----bcl-10 基因有关MALT 淋巴瘤及可能的致病因素MALT 淋巴瘤- 分子病理学Ann Arbor 分期标准IE 期——肿瘤局限于胃肠道II1E 期——肿瘤累及局部淋巴结II2E 期——肿瘤累及远处淋巴结III 期——肿瘤浸润超过区域淋巴结IV 期——肿瘤浸润腹腔脏器（肝、脾）或超过腹腔（胸腔、骨髓）治疗取决于分期和病理分级（Ann Arbor 标准，内镜指导）有效抗HP 治疗，是胃MALT 一线治疗I 、II 期手术后选择化疗或放疗III 期、IV 期先化疗，配合手术治疗惰性肿瘤，局部治疗有效，手术和放疗可治愈大部分患者（需长期随访）进展阶段须化疗治疗胃MALT ，HP 阳性，局限粘膜或粘膜下层抗HP 治疗2周后100% 缓解胃MALT I 期及II1 期，先行抗HP 治疗，无效改化疗胃MALT II2 期以上，病变侵及胃壁深层，抗HP 效果差，以化疗为主，联合抗HP 治疗转化为弥漫大B细胞淋巴瘤者，手术+化疗Marginal Zone NHL –Activity of Rituximab 我们自己的经验2003-2007 年共收治MALT 45 例其中胃MALT 18 例(40%) 肺部6 例(13%) 肠道8 例(18%) 甲状腺4(9%) 扁桃体3(7%) 其他6(13%)  分期IE 期26 例(58%) IIE 期16 例(36%) III-IV 期3例(6%) 治疗方法手术15 例抗生素治疗13 例(单纯用药5例) 放疗17 例(单纯放疗8) 化疗CVP 17 例CHOP  27 例R-CHOP 7 例R  4 例现在能随访病例23 例,20 例仍存活存在问题诊断比例低病理诊断困难治疗抗生素治疗不放心手术比例高化疗病人比例高,联合化疗比例高放疗比例少失访比例太高无法进行统计学计算. IE 或II 期HP(-) 脾MZL <1% NHL 临床表现脾肿大, 淋巴细胞增加, 血细胞减少BM 侵犯90% 末捎血淋巴细胞比例增高Hepatitis C 可能与发病有关其他特点肝脏受累30% 淋巴结肿大不常见偶伴免疫性贫血及血小板减少球蛋白增加20-30% (IgM) β2-M 升高,LDH 正常细胞遗传学- 7q 缺失达40% Splenic MZL- Prognosis Splenic MZL- Prognostic model Splenic MZL 其他预后不良因素CD38, 非突变IgVH, β2-M, WCC 和淋巴细胞, 7q31 缺失治疗抗HCV 治疗(HCV+) 脾切( 脾亢或血细胞减少) 疗效可持续> 5 年( 免疫) 化疗淋巴结MZL 确诊时时常有外周及内脏淋巴结侵犯BM 侵犯<50% HCV 与少数病人有关需排除局部粘膜病变分子异常+3, +7, +18, MALT 转化未见可长生存但无平台期,TTP 较短非胃MALT 淋巴瘤的治疗明确有微生物感染可用抗生素IE or II 期局部RT (20-30 Gy) 可能治愈一些部位开始便可以考虑手术进展期烷化剂, 复达华和利妥西单抗治疗有效有症状部位RT  总结: 边缘区淋巴瘤属惰性慢性抗原刺激所致疾病明确的分子病理学-- NF- κB 激活特殊治疗抗生素治疗有效放疗利妥昔单抗化学治疗NF- κB 导向治疗(eg Bortezomib)  Overall survival (OS) and cause-specific survival (CSS) of 309 patients with splenic MZL Arcaini L et al Blood 2006 Adverse Prognostic Factors Haemoglobin < 120g/l LDH > normal Albumin < 35 g/l Risk Groups Low-risk		no adverse factors Intermediate-risk	one factor High-risk 	2 or 3 factors Cause-specific survival of 233 patients with Splenic MZL Arcaini L et al Blood 2006 Whole section of nodal marginal zone B-cell lymphoma. Reactive follicles are separated by an interfollicular infiltrate of paler staining cells  Survival of 424 patients with marginal zone lymphoma treated in CHLS between 1988 and June 2005. Thieblemont C, Hematology 2005 *  * * * <1% Splenic marginal zone lymphoma 1.2% Lymphoplasmacytic lymphoma 2% Nodal marginal zone lymphoma 7% Small lymphocytic lymphoma / (CLL) 8% Extranodal marginal zone B-cell lymphoma, MALT-type 22% Follicular lymphoma, grade 1 –3A Frequency Non-Hodgkin Lymphoma Subtype Gastric MALT lymphoma. The tumour cells surround reactive follicles and infiltrate the mucosa. The follicles have a typical starry-sky appearance  50% FOXP1 t(3;14)(p14.1;q32) Autoimmune? Thyroid 5% MALT1 t(14;18)(q32;q21) Autoimmune? Salivary gland 14% 10% MALT1 FOXP1 t(14;18)(q32;q21) t(3;14)(p14.1;q32) Borrelia burgdorferi ? Skin 20% 13% FOXP1 MALT1 t(3;14)(p14.1;q32) t(14;18)(q32;q21) Chlamydia psittaci ? Ocular adnexa 15% 10% API2-MALT1 fusion BCL10 t(11;18)(q21;q21) t(1;14)(p22;q32) Campylobacter jejuni ? Intestine 42% 7% API2-MALT1 fusion BCL10 t(11;18)(q21;q21) t(1;14)(p22;q32) ?? Lung 22% 3% API2-MALT1 fusion BCL10 t(11;18)(q21;q21) t(1;14)(p22;q32) Helicobacter pylori Stomach Frequency Gene Translocation Infectious Agent Anatomic Site MALT lymphoma t(1;14)  BCL 10 deregulation  t(11;18) API 2 / M A LT 1 fu sion  t(14;18) MALT 1 deregulation NF - κB activation Farinha and Gascoyne, JCO 2005 NF- κB RR among chemotherapy na ve patients (87% vs 45%; P = 0.03) CR rate if localised disease (52% vs 0%; P = 0.05)  No impact of t(11;18) on response rates  ~60% of patients had localised disease amenable to “curative”IF XRT  Phase-III IELSG study of Chlorambucil + Rituximab completed accrual * - includes previously untreated patients 抗HP 的抗生素治疗或放疗(30-33Gy)( 推荐) 或美罗华(如放疗禁忌) 接受抗幽门螺旋杆菌的抗生素治疗IE 期,HP(+) III 或IV 期( 晚期少见) 见3个月重新分期和内镜随访胃MALT 淋巴瘤-初始治疗治疗指征适合临床试验上消化道出血有症状危及脏器功能大包块逐步进展患者希望治疗无指征有指征诱导化疗(单药或联合) 或特别情况局部放疗内镜复查复发同FL 治疗观察Splenic marginal zone lymphoma showing infiltration of white and red pulp. The white pulp nodules show a central dark zone of small lymphocytes sometimes surrounding a residual germinal centre giving way to a paler marginal zone  Splenic marginal zone lymphoma. Peripheral blood containing tumour cells with polar villi (villous lymphocytes).