小容量注射剂的工艺验证 无锡吉姆医药科技公司编制讲授人：教授级高级工程师杜保中什么叫验证？为什么要 进行验证？什么叫验证：验证是商业性生产中，为了获取一个生产过程或其中的一部分工艺过程和产品质量均达到特定要求的书面保证而进行的活动。为什么要进行验证：由于药品和药品生产的复杂性，若干事实说明，仅仅依靠常规的成品检验已远远不足以保证产品的质量，必须通过科学的验证方法，才能说明产品确实符合质量保证的目标，所以要进行验证。对于药品生产企业来讲 验证有什么好处和坏处？好处：1。使生产厂家了解到自己到底在干什么。2。减少了对中间体和成品的广泛而详情的检验分析。3。降低了生产事故几率及事故处理费用。4。减少了不合格批次及不合格费用。5。使事故调查和判断更快速，更准确。6。违反药政法规的机会少了。坏处：1。延长了商业性生产的准备时间。2。增加了新生产工艺投产费用。但是就药品质量保证来讲：无坏处！1。验证的分类1。1。前验证——指一项工艺（厂房，系统，设备或材料）在投入使用前，按照设定的验证方案进行的验证。1。2。同步验证——指从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的验证。1。3。回顾性验证——指在某些情况下，上市产品通过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分析以证明已有工艺条件的适用性的验证。1。4。再验证——指工艺，设备，原材料变动或法规要求重新进行的验证回顾性验证工作流程图。用户投诉。偏差调查。报废报告。成品数据。生产控制。趋势分析数据数据数据数据充分不足不足充分数据补充数据补充2。进行工艺验证的先决条件2。1。厂房安装确认（IQ，OQ）已完成。2。2。公用工程安装确认已完成。2。3。WFI 安装确认已完成。2。4。主要工艺设备安装确认（IQ，OQ）已完成。2。5。产品DMF，BPRs 等文件初稿已具备。2。6。SOPs，MMS，MS，QA 等文件已经具备。  3。小容量注射剂工艺 验证的主要内容3。1。洁净区（房间）生产环境的验证3。2。注射用水（WFI）的验证3。3。过滤系统的验证3。4。配制及灌封系统的验证3。5。安瓿/（西林瓶）请洗验证3。6。产品灭菌过程验证3。7。目检系统的验证4 验证的准备和实施4。1。准备4。1。1。提出验证要求4。1。2。建立验证组织和明确人员分工4。1。3。搜集有关文件（历史数据）4。1。4。制订和批准工艺验证方案4。1。5。所用测试仪器都进行校准4。2。实施4。3。批准工艺验证证书4。4。建立验证档案5。1。目的5。2。生产流程和说明5。3。验证方案的批准5。4。安装确认（IQ）5。5。验证方案和报告5。6。产品验证5。7。评价和建议5。8。验证证书5。9。验证报告缩写本5。1 目的5。1。1。说明为什么要进行验证。5。1。2。如果验证是由于生产过程改变所致，还应说明改变的内容。5。2 生产流程和说明5。2。1。描述全部生产过程，包括过程的各部分和工艺流程图。5。2。2。应包括所使用的主要设备和专门的规程。5。2。3。另外还应有关键工序及需要特别注意的地方。5。2。1 小容量注射剂 工艺流程图5。2。2。使用的主要设备和专门规程5。2。2。1。主要设备如：磅称；配液容器洗瓶机；无菌过滤器；灌装机；封口机；灭菌设备；检漏设备等5。2。2。2。专门规程如：BPRs；SOPs；MMS；设备的操作规程；MS；设备的清洗规程等5。2。3。生产各过程 需要特别注意的地方5。2。3。1 WFI 的生产需要特别注意的地方5。2。3。1。1。微生物和生物标准5。2。3。1。2。化学标准5。2。3。1。3。贮存和分配状态5。2。3。1。4。原水标准5。2。3。1。5。从注射用水蒸汽中分离原水5。2。3。2 收料需要特别注意的地方5。2。3。2。1。取样环境5。2。3。2。2。取样卫生（如取样污染，工具容器检查等）5。2。3。2。3。外包装清洁5。2。3。2。4。贴签5。2。3。2。5。贮存条件   5。2。3。3称量（配料） 需要特别注意的地方5。2。3。3。1。磅称的监控5。2。3。3。2。卫生（如称量过程，包装清洁，交叉污染等）5。2。3。3。3。配料SOPs 5。2。3。4 配液 需要特别注意的地方5。2。3。4。1。卫生（如就地清洁，接头检漏，热交换器检漏，环境监督等）5。2。3。4。2。保护性气体（如有的话）5。2。3。4。3。温度控制5。2。3。4。4。溶解速度（搅拌速度）5。2。3。4。5。时限5。2。3。4。6。交付下一工序5。2。3。5 设备清洗灭菌 需要特别注意的地方5。2。3。5。1。设备清洗5。2。3。5。2。设备组装5。2。3。5。3。设备粒子污染检查5。2。3。5。4。设备微生物污染检查5。2。3。5。5。设备灭菌5。2。3。6。无菌过滤需 要特别注意的地方5。2。3。6。1。系统连接5。2。3。6。2。系统整体性5。2。3。6。3。分离粒子和微生物污染的能力5。2。3。7。安瓿准备 需要特别注意的地方5。2。3。7。1。清洗5。2。3。7。2。粒子检查5。2。3。7。3。微生物检查5。2。3。8安瓿灭菌 需要特别注意的地方5。2。3。8。1。微生物污染检查5。2。3。8。2。粒子污染检查5。2。3。8。3。斧内温度差异5。2。3。8。4。斧内热分布5。2。3。8。5。重现性 5。2。3。9灌装需要特别注意的地方5。2。3。9。1。卫生（清洁；环境监督；微生物污染产品的程度）5。2。3。9。2。粒子和微生物检查5。2。3。9。3。灌装准确性（总体积；偏差分布）检查5。2。3。9。4。过滤功能5。2。3。9。5。中转容器检查5。2。3。9。6。敞口瓶的污染危险性5。2。3。10封口 需要特别注意的地方5。2。3。10。1。灌封压力5。2。3。10。2。检漏试验（颜色浴，微生物浸渍）5。2。3。10。3。重新封口（橡胶塞，铝盖）5。2。3。10。4。橡胶塞质量对产品的影响5。2。3。10。5。检测参数5。2。3。10。6。破损5。2。3。10。7。针刺阻力5。2。3。11 产品灭菌需要特别注意的地方5。2。3。11。1。斧内及产品温度分布5。2。3。11。2。热穿透5。2。3。11。3。探头的校准5。2。3。11。4。冷却介质5。2。3。11。5。装载方式（位置分布；最大最小装载）5。2。3。11。6。灭菌前的时限5。2。3。11。7。灭菌周期5。2。3。11。8。生物指示剂5。2。3。12 目检 需要特别注意的地方5。2。3。12。1。检查设备原理5。2。3。12。2。检测能力（玻璃缺陷，瓶盖缺陷，溶液缺陷，检漏）5。2。3。12。3。检查线速度5。3验证方案的批准5。3。1 附：验证的组织机构5。5 小容量注射剂的 工艺验证方案和报告5。5。1。WFI 的生产5。5。2。收料5。5。3。称量配料5。5。4。配液5。5。5。设备准备5。5。6。瓶子准备5。5。7。灭菌5。5。8。无菌过滤5。5。9。灌装5。5。10。封口5。5。11。目检5。5。1 工艺验证方案和 报告（WFI 的生产2）5。5。1。WFI 的生产5。5。1。1。目的：验证WFI 生产；贮存和分配整个系统的安装，功能及水质均达到预定的要求。5。5。1。2。WFI 的生产流程图（略）5。5。1。3。WFI 的生产基本要求。（原水水质相当于纯水；蒸溜水机系统材质电抛光SS 316 L，经钝化处理；耐1210 C 高温消毒；排气0。22 μ疏水性过滤器；800 C 以上循环保存；管道倾斜安装，氩弧焊接，死袋长度<6 d，冷却系统<4 d ；卫生夹头连接；SS 隔膜阀）5。5工艺验证方案和报告 （WFI 的生产3）5。5。1。4。WFI 系统的安装确认（IQ）5。5。1。4。1。WFI 生产系统安装确认所需文件。（由QA 认可的流程图，系统描述和设计参数；水处理设备及管路安装调试记录；仪表的鉴定记录；设备操作说明书和维修MMS；系统操作SOPs 等）5。5。1。4。2。WFI 生产装置的安装确认。（WFI 生产装置的安装确认包括：系统中蒸溜水机；各种过滤器；仪表；离交柱；电渗析；水泵等设备的电器；介质管道等的安装连接情况。）5。5工艺验证方案和报告（WFI 的生产4）5。5。1。4。3。WFI 管道分配系统的安装确认（管阀材质SS316L；连接和试压；清洗；钝化和消毒；各种过滤器的完整性试验等）5。5。1。4。4。测试设备的校正报告（压力计；温度计及温控仪；流量计；时间控制器和电导等探头）5。5。1。5。WFI 系统的运行确认（OQ）5。5。1。5。1。系统操作参数的检测（系统中各个设备运行是否正常；测定设备的参数是否达到预定的要求；管路阀门是否有泄漏；水泵运转是否正常；控制装置运行是否正常；贮水罐中水的加热保温是否达到800 C 以上）5。5工艺验证方案和报告（WFI 的生产5）5。5。1。5。2。WFI 水质预测（主要是热原和电阻率）5。5。1。5。2。1。取样频率（整个水质监测分为三个验证周期，每个周期为7天。取样点如下：1。贮罐。2。总出水口。3。总回水口。4。各使用点。以上取样点为天天取样。）5。5。1。5。2。2。合格标准（按照药典要求，内毒素<0。25 EU/ml，电阻率>1 MG /cm）5。5工艺验证方案和报告（WFI 的生产6）5。5。1。6。WFI 系统的监控WFI 系统按设计要求运行正常后要进行连续三周的监控。所谓监控即记录其日常操作参数，内容如：（混合床再生频率；活性碳的消毒效果；贮水罐充水及放水时间；各用水点及贮罐进口水温；电阻率等。）如系统连续三周的监控合格，即可投入正常生产运行。5。5。2工艺验证方案 和报告（收料2）5。5。2。收料5。5。2。1。目的：保证收料过程不影响原料质量。5。5。2。2。规程：清洁，取样，贮存和贴签等过程的SOPs 5。5。2。3。检验规程和合格标准：空气过滤器和环境的检测规程。温度和湿度的控制标准。粒子和微生物的控制标准等。5。5。2工艺验证方案 和报告（收料3）5。5。2。4。报告5。5。2。4。1。温度湿度探头的校正准报告5。5。2。4。2。检测数据：所做试验结果5。5。2。4。3。一份说明清洁；取样；贮存和贴签过程达到规定要求的综合性报告（可以审计报告形式出现）5。5。2。5。审批和再验证要求：5。5。2。5。1。对收料过程的审查和批准。5。5。2。5。2。制定出过程变动以后的再验证要求。5。5。3工艺验证方案和报告（称量配料2）5。5。3。称量配料（原料包括蒸馏水）5。5。3。1。目的：确定所有原料的称量准确性并鉴定称量配料SOPs 5。5。3。2。方法和规程：生产方法和BPR，称量配料的SOP，蒸馏水的批规程，称量设备的使用SOP，环境控制SOPs。5。5。3。3。合格标准：重量和容量的合格限度标准，称量工具和容器的合格限度标准，环境合格标准。5。5。4工艺验证方案和报告（配液2）5。5。4。配液5。5。4。1。目的：为了证明当使用规定的生产方法时，配制后溶液的微生物