第二章药物合成工艺路线的 设计和选择谢谢（一）模拟类推法的基本内容与注意事项模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。三、模拟类推法（二）模拟类推法的实例分析（1）——喹诺酮类抗菌药的合成工艺喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin ，2-85 ）和环丙沙星（ciprofloxacin ，2-86 ）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin ，2-87 ）和加替沙星（gatifloxacin ，2-88 ）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：氟罗沙星和加替沙星的类比分析：取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：诺氟沙星：氟罗沙星：取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星：环丙沙星（1）：加替沙星（1）：加替沙星（2）：（二）模拟类推法的实例分析（2）——祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺祛痰药杜鹃素（farreol ，2-70 ）和紫花杜鹃素（matteucinol ，2-71 ）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的。它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体（2-72 ）制备（2-70 ）和（2-71 ）杜鹃素和紫花杜鹃素：（一）理想工艺路线的特点：化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；第三节药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少且易于治理；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好。（二）实例分析：非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2 ）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27 条。（1）以4- 异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11 条：第3条路线第3条路线（1）以4- 异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11 条：（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C 键，共有7条路线：（3）以4- 异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：（4）以4- 溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：（5）以4- 异丁基苯甲醛和4- 异丁基甲苯为原料：六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以它为原料合成的。从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯为原料的第3条路线被确认为工业化路线。总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。二、药物合成工艺路线的选择（一）化学反应类型的选择：在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列化学反应可能被采用：（1）Gattermann 反应（2）Gattermann-Koch 反应（3）Friedel-Crafts 反应甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78% 之间。（4）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts 反应，收率约在60% 左右。（5）Vilsmeier 反应，收率70%~80% 。（6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率仅30%~35% ；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。（7）应用Duff 反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型”反应和“尖顶型”反应。对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需20 h 以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。例（7）应用Duff 反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应的例子。因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（2）Gattermann-Koch 反应，属“尖顶型”反应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业生产。* * （一）工艺路线一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。第一节概述（二）工艺路线设计与选择的研究对象即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug ，IND ）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND 在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。（一）合成路线设计的基本策略药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。半合成（semi synthesis ）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。全合成（total synthesis ）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。第二节药物合成工艺路线的设计一、合成路线设计的相关概念与此相应，合成路线的设计策略也分为两类。由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略（二）逆合成分析方法逆合成（retrosynthesis ）的过程是对目标分子进行切断（disconnection ），寻找合成子（synthon ）及其合成等价物（synthetic equivalent ）的过程。该方法，由E.J. Corey 于1964 年正式提出。切断（disconnection ）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200 余种常用的有机反应相对应。合成子（synthon ）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。合成等价物（synthetic equivalent ）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。以抗真菌药物克霉唑为例：（三）逆合成方法的基本过程化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。重复上述过程，直至得到可购得的原料。克霉唑的合成工艺路线设计：克霉唑中间体的其它合成路线：在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基础