产AmpC 酶菌抗生素选择要点碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南四代头孢菌素：头孢吡肟，头孢匹罗氟喹诺酮类：环丙沙星等（部分有效）氨基糖苷类：阿米卡星等（部分有效）避免使用3 代头孢或酶抑制剂复合制剂全国17 家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性敏感率(%) 菌株数=270	 病例数=261 NPRS- 2004 （3）超超广谱-内酰胺酶（SSBLs ）ESBLs + 质粒介导的AmpC 酶Super Spectrum Beta Lactamases BIL-1 （Amp C ）SHV-5 （ESBL ）质粒SSBLs 主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、产气肠杆菌耐药性极其严重，SSBLs 的耐药表型——头霉素、3 代头孢、氨曲南R 霉抑制剂R 4 代头孢R / S 碳青霉烯类S 增加了传播力，可象ESBLs 一样泛滥质粒介导的AmpC 酶往往处于持续高水平表达碳青霉烯类有效，4 代头孢不确切106 86 791 总菌株数13.21 14 E.cloacae 4.65 4 K.pneumoniae 1.01 8 E.coli % 同时高产AmpC 酶和ESBLs 的菌株数细菌三种肠杆菌科细菌中同时高产AmpC 酶和ESBLs 菌株的检出率佘丹阳, 刘又宁.中华医学杂志. 2002 ；82 ：1355 // 管希周，刘又宁.中华医学杂志.2004 ；84 ：1872 SSBLs 的治疗碳青霉烯类新氟喹诺酮类可能有效第四代头孢菌素+ 酶抑制剂（4）耐酶抑制剂广谱酶（Ⅱbr ）BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC 肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌BushⅡa 青霉素酶质粒PC1 G+ 球菌（金葡菌）极少见于大肠Ⅱb 广谱酶质粒TEM-1 、2 大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1 ）SHV-1 奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌 Ⅱbe 超广谱酶质粒TEM-3~29 大肠杆菌克雷白菌 （ESBLS ）SHV-2~6 铜绿假单胞菌（PER-1 ）CTX- M 染色体KI 、PER-1 产酸克雷白菌铜绿假单胞菌Ⅱbr 耐酶抑制剂染色体TEM-30~41 大肠杆菌广谱酶质粒TEM- 44 、45 Ⅱf 碳青霉烯酶染色体IMI-1 、NMC-A 肠杆菌属假单胞菌 Sme-1 粘质沙雷菌 BushⅢ金属酶染色体L1 嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP-1 嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA 脆弱拟杆菌 BushⅣ青霉素酶染色体Zinc-Lam 洋葱假单胞菌 分类名称来源代表酶主要产酶菌90 年代初发现耐克拉维酸的β- 内酰胺酶分子分类：A类，功能分类：Ⅱbr 组目前至少已发现17 种耐酶抑制剂的TEM 型β- 内酰胺酶多见于大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌和弗劳地枸橼酸菌中本类产酶株多见于法国此类酶不被克拉维酸、舒巴坦抑制，故该类产酶株对阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等复方制剂耐药。耐酶抑制剂的TEM 型酶结构基因的突变位点与ESBLs 不同，但最近发现了TEM-50 同时具有ESBLs 和耐酶抑制剂的变异位点，因而对克拉维酸和广谱头孢菌素类均耐药。碳青霉烯类有效。临床上常见的非发酵菌有——铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌鲍曼不动杆菌洋葱伯克霍尔德菌黄杆菌属（脑膜炎黄杆菌）（5）目前临床上最耐药的GNB 为非发酵菌铜绿假单胞菌产ESBL ：3 代无效, 带酶抑制剂有效产Amp C 低产：3代有效高产：3代及酶抑制剂无效膜通透性低（porin D2 ）：仅碳青霉烯类耐药，不影响其它抗生素生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效主动外排系统（MexAB-OprM ）：美罗培南无效且多重耐药，亚胺培南有效产β- 内酰胺酶我国铜绿假单孢菌的耐药性22% 头孢哌酮/ 舒巴坦哌拉西林/ 三唑巴坦亚胺培南15% 16% 14% 19% 15% 头孢他啶头孢吡肟阿米卡星王辉陈民钧中华医学杂志2003 年3月10 日第83 卷第5期第385-390 页不动杆菌属（Acinetobacter Spp. ）对青霉素类和窄谱头孢菌素耐药，是由于TEM-1 （广谱酶）；对广谱头孢菌素耐药是由于高产AmpC ；对碳青霉烯类耐药，是由于质粒介导的ARI-1 （金属酶）；PBP 改变及通透性改变：多重耐药。大多数菌株对酶抑制剂尤其是舒巴坦敏感。耐药最严重的是鲍曼不动杆菌（ABA ）鲍曼不动杆菌感染有上升趋势，特别容易引起医院感染。鲍曼不动杆菌耐药问题严重，全世界和我国许多地区报告出现MDR / PDR-ABA 。鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，目前研究资料不需要深入研究。急需制定针对PDR –ABA 的临床预防和治疗措施需要加强针对PDR –ABA 的监测、流行病学分析和感染控制工作出现了PDR- 鲍曼不动杆菌阿米卡星	R 庆大霉素	R 氨苄西林+舒巴坦	R 哌拉西林+他唑巴坦 R 头孢吡肟	R 头孢他啶	R 亚胺培南	R 环丙沙星	R TMPco	 R 我国不动杆菌属的耐药性3% 头孢哌酮/ 舒巴坦哌拉西林/ 三唑巴坦亚胺培南16% 44% 44% 35% 42% 头孢他啶头孢吡肟阿米卡星头孢噻肟头孢曲松46% 48% 王辉陈民钧中华医学杂志2003 年3月10 日第83 卷第5期第385-390 页全国17 家医院革兰阴性菌总体敏感性敏感率(%) 菌株数=2013	 病例数=1749 NPRS- 2004 目前中国已上市的碳青霉烯类抗生素Painon 肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志2002 年3月30 日第二卷第一期(3051) (357) (2118) (208) (1143) ( 22) 微生物学资料* * 医院获得性肺炎病原学及抗生素选用浙江大学呼吸疾病研究所浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科刘进HAP ：无气管插管患者在入住医院病房≥48h 后发生的肺炎。VAP ：气管插管48h 后发生的肺炎。某些HAP 病情加重而需要插管其处理与VAP 相似。 HCAP （health care associated pneumonia ）: ①最近90d 在急性护理医院住过2～3d ；	 ②居住在护理之家或长期护理机构； ③在医院或门诊部接受透析治疗。一、HAP 定义——ATS 2005 年HAP 涵盖范围扩大和界定更明确需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌和不动杆菌属。革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌（大多为MRSA ）。厌氧菌引起的HAP 不常见。免疫低下宿主、长期广普抗生素使用患者易合并真菌感染。二、HAP 常见病原体及抗生素选用1920 1970 1960 2000 链球菌葡萄球菌阴性杆菌MRScoN MRSA VRE 念珠菌属ESBL AmpC 1990 　　耐药菌株的变迁  1. 铜绿假单胞菌（1）2410 株占19.14% 2. 鲍曼不动杆菌（5）1963 株占15.59% 3. 肺炎克雷伯菌（4）1146 株占9.10% 4. 大肠埃希菌（3）1003 株占7.97% 5. 金黄色葡萄球菌（2）952 株占7.56% 6. 表皮葡萄球菌（6）805 株占6.39% 7. 粪肠球菌（9）433 株占3.44% 8. 嗜麦芽假单胞菌（7）419 株占3.33% 9. 屎肠球菌（8）371 株占2.95% 10. 洋葱假单胞菌（12 ）156 株占3.3% 11. 阴沟肠杆菌（10 ）291 株占2.31% 2005 年浙医二院细菌检出率排名（12592 珠，除真菌外）住院时间与HAP 致病菌的关系早期中期晚期1 3 5 10 15 20 链球菌流感杆菌金葡菌MRSA 肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数金葡菌耐药性的发展历程S. aureus Penicillin-resistant S. aureus Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Penicillin Methicillin Vancomycin-resistant enterococcus (VRE) Vancomycin (glycopeptide)- Intermediate-Resistant S. Aureus （VISA 、GISA ）Vancomycin- Resistant S. Aureus （VRSA ）Vancomycin [1940] [1960s] [1990s] [1996] 1. MRSA 、MRScoN [2002] MRSA 、MRScoN 抗生素选用首选：万古霉素或替考拉丁磷霉素或利福平替换: 磺胺甲恶唑-甲氧苄啶氟喹诺酮（可使耐药株增多）阿米卡星咪诺环素奎奴普丁－达福普丁利奈唑烷夫西地酸2. 肠球菌长期住院ICU 老年、严重基础疾病长期使用万古霉素、第三代头孢菌素与VRE 感染病人接触史VRE 感染或定植的危险因素30-50% 耐青霉素20% 以上耐广谱青霉素20% 以上耐氨基甙类抗生素耐万古霉素肠球菌（VRE ）1986 年英国第一例；1988 年美国报道；1996 年德国第一次医院内爆发流行报道；世界耐药监测1989-1993 年VRE 为0.4% ~ 10.8% 主要发生于ICU 、血液、肿瘤病区屎肠球菌较粪肠球菌多见肠球菌耐药状况肠球菌的治疗首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类（庆大）氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦耐药肠球菌株予以万古霉素± 利福平VRE VanA 型：利奈唑胺、奎奴普丁-达福普丁VanB 型：替考拉宁±氨基糖苷类或环丙沙星3. G- 杆菌耐药现状及治疗产ESBL （超广谱-内酰胺酶，Ⅱbe ）菌肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等产AmpC （染色体介导I 型-内酰胺酶）阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等多重耐药的非发酵菌属铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌等（1）超广谱-内酰胺酶（ESBLs ）（Ⅱbe ）BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC 肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌BushⅡa 青霉素酶质粒PC1 G+ 球菌（金葡菌）极少见于大肠Ⅱb 广谱酶质粒TEM-1 、2 大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1 ）SHV-1 奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌 Ⅱbe 超广谱酶质粒TEM-3~29 大肠杆菌克雷白菌 （ESBLS ）SHV-2~6 铜绿假单胞菌（PER-1 ）CTX- M 染色体KI 、PER-1 产酸克雷白菌铜绿假单胞菌Ⅱbr 耐酶抑制剂染色体TEM-30~41 大肠杆菌广谱酶TEM- 44 、45 Ⅱf 碳青霉烯酶染色体IMI-1 、NMC-A 肠杆菌属假单胞菌 Sme-1 粘质沙雷菌 BushⅢ金属酶染色体L1 嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP-1 嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA 脆弱拟杆菌 BushⅣ青霉素酶染色体Zinc-Lam 洋葱假单胞菌 分类名称来源代表酶主要产酶菌Ⅱbe 超广谱酶质粒TEM-3~29 大肠杆菌克雷白菌 （ESBLS ）SHV-2~6 铜绿假单胞菌（PER-1 ）CTX- M 染色体KI 、PER-1 产酸克雷白菌铜绿假单胞菌我国肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌约13%~70% 、阴沟肠杆菌约20% 产ESBLs ；水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素和氨曲南，CTX-M 型主要水解头孢塞肟、头孢三嗪，TEM 和SHV 型主要水解头孢他啶，我国以CTX-M 型为主；碳青酶烯类和β- 内酰胺酶抑制剂有效，4 代头孢基本有效、头霉素类在我国部分有效；最近实验与临床研究表明，在我国头孢他啶治疗产ESBL 菌的感染与哌拉西林/他唑巴坦比较疗效无显著性差异。2004 年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL - 2004 年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL + 2004 年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL - 2004 年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL + 抗生素选择要点碳青酶烯类（美罗培南等）BL / BLI （根据药敏，中敏时可加大剂量）头霉素类（美国70% 有效、我国30% 有效）　　　　　　　　氨基苷类（丁卡）　　　　　　　　　　氟喹诺酮类（根据药敏，不主张作为经验治疗）敏感的头孢他啶和4 代头孢（有争议）必要时联合BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC 肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙