* 胰岛素耐受症1988 年首次报道胰岛素受体基因，随后发现25 种以上的突变，其中大多为错义突变或终止密码提前。胰岛素耐受症是非胰岛素依赖性糖尿病的一个重要发病机制。具有胰岛素受体突变的病人，特别是具有两种突变等位基因者，对胰岛素的耐受性很高，常常需要每天数千单位的外源性胰岛素。* * 根据对胰岛素功能的影响，突变可分为5 类：①受体合成障碍②受体转运障碍③胰岛素结合亲和力降低④酪氨酸激酶活性降低⑤加速受体降解* * 香豆素类抗凝作用耐受症为遗传方式为常染色体显性遗传。香豆素类抗凝药华法林、双香豆素、新抗凝等为维生素K 拮抗药。香豆素类抗凝作用耐受症的药理学机制：①香豆素类抗凝药的吸收减少、代谢或排泄增加，或分布容积改变；②维生素K 浓度增加、依赖维生素K 的凝血因子产生增多或生物半衰期延长、或出现无需维生素K 参与的凝血因子生成；③受体对维生素K 或抗凝药的亲和力降低。* * * * 临床观察是研究遗传药理学的方法之一, 例如别嘌呤醇诱发痛风性关节炎;抗凝药香豆素类的过敏性是典型的临床观察的实例。但由于多因素变异的影响而阻碍临床观察的应用，例如全身麻醉药引起体温超过40℃，琥珀胆碱可引起长时间的呼吸停止。在很多情况下这种不正常的药物反应是由于等位基因变异在单一基因位点（genetic locus）而引起的。家系（pedigree）或双生的研究药物代谢在个体之间有很大的差别，被研究的药物有异烟肼、保泰松、安替比林、香豆素、去甲替林( nortriptyline)、乙醇、氟烷、苯妥英、水杨酸、异戊巴比妥。同卵双生（identical twin）之间和异卵双生（fraternal twin）之间对药物的反应不同。同卵双生的药物半衰期非常相近，而异卵双生之间的药物半衰期与同胞兄弟间的差别相似，有很大的变异性区别遗传因素与后天环境因素对个体及种族的药物反应和药物代谢差异的影响，可用遗传系数（heredity coefficient）, 又称遗传力（heritability）表示遗传因素产生的影响程度。遗传系数可以下列公式表示：式中h 表示遗传系数，其范围为0～1。0表示没有遗传的因素或微不足道，，而1表示完全受遗传因素影响。香豆素、安替比林、保泰松、乙醇、去甲替林的遗传系数在0.88和0.98之间，表明这些药物的药理学特点与遗传因素关系密切。双生研究在了解基因对维持遗传表型变异中的作用居主导地位，可在家系中进一步研究基因传递的机制。在家系中研究双香豆素、去甲替林、保泰松个体间代谢的变异，发现去甲替林动力学的变导是单基因由异喹胍基因和多态性控制。家系研究根据戊巴比妥两个主要代谢物形成的速率常数，戊巴比妥N- 羟基化缺陷是常染色体隐性遗传。假如只测定戊巴比妥这个母药而不测定其代谢物，可能发现不了这种动力学的变化。三、遗传多态性( genetic polymorphism 许多药物代谢酶具有遗传变异，其中大多数表现为遗传多态性。它是一种单基因状态，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起。因而药物与机体相互作用可出现多种表型。影响药物代谢的多态性涉及机体对药物代谢酶的遗传变异，例如药物代谢过程中的乙酰化，氧化刚才存在多态性。药物乙酰化有慢乙酰化和快乙酰化之分。人对各种药物乙酰化能力的多态性机制多年前已认识。例如异烟肼的代谢有慢乙酰化和快乙酰化者。药物氧化的多态性与细胞色素P-450 酶系统有关，例如异喹胍( debrisoquine) 强代谢者( extensive metabolizer，EM) 和弱代谢者( poor metabolizer, PM)。四、基因克隆和重组DNA 研究技术遗传药理学应用基因克隆和重组DNA 技术，研究药物代谢酶相关基因的结构和功能，发现有缺损的参与药物代谢的功能蛋白（如药物代谢酶）以及引起这些缺损的突变，并能建立检测这些突变的简单方法。例如从蛋白质、mRNA 和基因水平对S- 美芬妥英、N- 乙酰化、异喹胍多态性进行广泛深入的研究。* 乙酰化代谢多态性对药物的影响：药物不良反应和药物疗效。不良反应与血药浓度密切相关的药物，慢乙酰化者易发生不良反应；同样剂量的药物慢乙酰化者敏感而快乙酰化者则可能无效。* * 人体内有两种N- 乙酰化转移酶（N-acetyltransferase, NAT ）：NAT1 和NAT2 。药物的乙酰化代谢多态性主要和NAT2 基因变异有关。近年来NAT1 基因研究发现其也有多态性。乙酰化表型实验：异烟肼实验、咖啡因实验。* * NAT2 NAT2 野生型等位基为NAT2*4 。有9 种最为常见突变等位基因。不同的NAT2 等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。快型乙酰化代谢者的基因型为NAT2*4 的纯合子或杂合子，慢型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，而中间型则NAT2*4 和其他突变等位基因构成的杂合子。某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰化反应，例如饮酒、大量摄取葡萄糖等。* * 快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异，白种人的快乙酰化者占30 ％~50 ％，中国人为70 ％~80 ％，加拿大爱斯基摩人则可高达95% 以上。通过查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。* * 在使用常规剂量时，经乙酰化代谢的药物在慢乙酰化者中容易发生不良反应。如应用肼屈嗪后，慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，其降压作用也明显增强。应用普鲁卡因酰胺后，慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生狼疮，而且发生率也较高。柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。以异烟肼治疗结核时，* * 慢乙酰化者易发生外周神经病，可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑狼疮，可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢不全引起。快乙酰化糖尿病病人多发生氯磺丙脲—酒精性潮红，而在慢乙酰化糖尿病人中多无此反应。* * 乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。慢乙酰化者的肝脏和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，致使到达膀胱的芳香胺类物质增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物，较易发生膀胱癌。此外还和结肠直肠癌、喉癌、乳腺癌等的发生相关。在风湿性关节炎的发病方面，快乙酰化者中发生机率增高，而且发病年龄提前，应用柳氮磺胺吡啶治疗时，比慢乙酰化者需较大剂量，但上消化道不良反应较之少见。* * 2 ．NATl NATl 和NAT2 有87 ％的同源性，NATl 主要呈单态性，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。NAT2 则呈多态性，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等。在不同人群中NAT1 等位基因发生频率存在种族差异，高活性的突变等位基因NATl*10 亚洲人中的发生频率明显高于白人。NAT1 的快型基因NATl* 10 与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关，而与肺癌易感性呈负相关。* * 乙醇( 酒精) 脱氢酶和乙醛脱氢酶酒精不耐受和酒精代谢乙醇( 酒精) 脱氢酶(ADH) 为二聚体，由两个分子量各为4kD 的亚单位组成。胎儿的ADH 无活性，直到5 岁左右才逐步达到成人的活性水平。* ADH 活性受遗传控制，有5 种结构基因编码人体ADH 。根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力了学特征，ADH 分为三类，Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类ADHs 。Ⅰ类ADHs 较Ⅱ类和Ⅲ类ADHs 对乙醇代谢有更大的作用。* * * 乙醛脱氢酶(ALDH) 乙醛可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合。乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由ALDH 催化。ALDH 为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化特征，虽至少有7 种不同基因编码ALDH ，只有ALDHl 和ALDH2 才被认为是“真”ALDHs ，为人体肝脏内的两种主要同功酶。* * ALDH2 表现遗传性多态性。ALDH 是氧化乙醛的酶，缺损使得血液乙醛浓度升高，儿茶酚胺释放增多，从而引起面部潮红等不良反应或酒精中毒。* * 包括中国人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现面红、心动过速。* 主要原因是因为ALDH2 缺损，不能迅速代谢由乙醇代谢生成的乙醛。？* * 依据：* 葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶缺陷葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶(Glucose 6-phosphatedehydrogenase ，G6PD) 缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常。G6PD 为一性联酶，编码基因位于X 染色体长臂，表现多态性。G6PD 缺陷引起红细胞崩解的原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH) 的正常浓度。* * G6PD 缺乏使NADPH 生成减少，GSH 随之减少，且稳定性下降。若服用氧化药物或食用鲜蚕豆( 含蚕豆素) 等时，氧化性药物在红细胞内生成H202 ，使还原型谷胱甘肽氧化，GSH 进一步减少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白，使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而导致溶血。G6PD 缺乏者应避免使用可能引起G6PD 缺陷者发生溶血的药物，也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉。* * 催化药物甲基结合反应的主要代谢酶：硫嘌呤甲基转移酶（TPMT ）巯甲基转移酶（TMT ）儿茶酚-O 甲基转移酶（COMT ）甲基转移酶* * 儿茶酚-O 甲基转移酶（COMT ）在儿茶酚胺类神经递质生物转化中起重要作用。广泛分布于包括红细胞在内的人体各组织中，催化含有儿茶酚集团化合物的O- 甲基化反应。红细胞COMT 活性在白种人群中呈三态分布：酶活性较高和较低的个体各占25% ，中等酶活性的个体占50% 。人类COMT 基因位于第22 号染色体q11.1~q11.2 区带上，含有6 个外显子。亚洲人COMT 平均活性要高于白种人。* * 硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase ，TPMT) 硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase ，TPMT) 是灭活抗白血病药物6- 巯基嘌呤(6-MP) 的药物代谢酶。其活性表现出遗传多态性，给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP 会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~15 倍的6-MP 可成功治疗这些患者。* * 药物转运蛋白近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI 编码的P- 糖蛋白。P- 糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP 依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。* * 现在普遍认为，肿瘤细胞内P- 糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。已有研究证明，MDRIC3435T 多态性与P- 糖蛋白的表达相关。3435CC 基因型表达水平较高，在P- 糖蛋白的抑制剂双嘧达莫存在的情况下，地高辛吸收的AUC 显著低于3435TT 基因型个体，双嘧达莫使3435CC 基因型个体的地高辛吸收率提高了55% ，3435TT 基因型个体提高了20% 。* * 药物靶标和受体涉及受体酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机