中国药科大学药剂教研室吕慧侠中国药科大学药剂教研室吕慧侠GMP 《药品生产质量管理规范》一、GMP 的发展史1922 ～1934 年，氨基比林(解热镇痛)→白细胞减少症，在美国到1934 年有1981 人死于与使用本用有关的疾病。在欧洲大约有200 人死亡。三十年代初期，二硝基酚(减肥)、三苯乙1醇(降低胆固醇)→白内障磺胺酏剂→肾脏损害，1937 年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300 多人发生肾功能衰竭，107 人死亡。氯磺羟喹(阿米巴痢疾)→亚急性脊髓视神经病，由于使用此药而造成的残疾人大约有1万多人，死亡约500 人。孕激素(习惯性流产)→女婴外生殖器男性化畸形己烯雌酚→少女阴道癌反应停事件1953 年，瑞士Ciba 药厂（诺华前身之一）首次合成“反应停”，初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。联邦德国一家名为Chemie 　Gruenenthal 的制药公司对反应停颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。研究人员在这两项研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期1957 年10 月1日将反应停正式推向了市场。在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。孕妇的理想选择？到1959 年，仅在联邦德国就有近100 万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第23 到31 天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（FDA ）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场。最终，FDA 没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究令人恐怖的副作用1960 年欧洲：畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形（后来的追踪调查显示，其实早在1956 年12 月25 日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了，但当时并未引起人们足够的注意）1961 年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医学杂志《柳叶刀》上。而此时，反应停已经被销往全球46 个国家！令人恐怖的副作用此后不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961 年11 月16 日通过电话向Chemie 　Gruenenthal 公司提出警告，提醒他们反应停可能具有致畸胎性。在接下来的10 天时间里，药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论最后，因为发现越来越多类似的临床报告，Chemie 　Gruenenthal 公司不得不于1961 年11 月底将反应停从联邦德国市场上召回。  马丁·施奈德斯荷兰第一个反应停儿童美国的一个“反应停”受害女孩支付巨额赔偿金1961 年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家Chemie 　Gruenenthal 公司的案件。该公司的7名工作人员因为在将反应停推向市场前没有进行充分的临床实验以及在事故发生后试图向公众隐瞒相关信息而受到指控。前面提到的兰兹博士在作为控方证人提供证言时，将自己的观察结果和其他学者的病例报告汇总后如实提供给了法庭1969 年10 月10 日，法庭经过近8年的审理，决定不采纳兰兹博士的证言。原因是辩方律师找到了各种理由来证明兰兹博士在作证时不能保持客观公正的态度最终结果但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。1970 年4月10 日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie 　Gruenenthal 公司同意向控方支付总额1.1 亿德国马克的赔偿金。1970 年12 月18 日，法庭作出终审判决，撤消了对Chemie 　Gruenenthal 公司的诉讼，但法庭同时承认，反应停确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以此为鉴1971 年12 月17 日，联邦德国卫生部利用Chemie 　Gruenenthal 公司赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。近代药害事件2001 年，「梅花K」黃柏胶囊致使大量患者因多脏器衰竭而成了「植物人」。其原因是該产品中掺入了含有4- 差向脫水四环素的失效四环素；西立伐他汀（拜斯亭）引起的橫纹肌溶解，致使三十例患者死亡；含馬兜鈴酸的中草药（如关木通）引起急性腎功能衰竭，造成不少患者需接受腎移植。全球三分一病人死于药害据世界卫生组织统计，全球死亡的病人当中，约三分之一是死于不合理用药。（上個世紀五十至六十年代住院病人中，药源性疾病发生率为百分之一；七十年代上升至百分之十至二十) 1989 年我国源性肝脏病发生率为百分之十左右；肝炎病人中约有百分之二十是药物所致；消化道药源性疾病发生率高达百分之二十至四十；急性肾功能衰竭病人中约有百分之五至二十是药物引起；药源性肺病的发生率约为百分之四点七至七点三，据国家药品不良反反监测部门统计，我国每年因药物不良反应住院的病人达二百五十万，在住院病人中，每年约有二十万人死于药物不良反應，药源性疾病的死亡人数竟是主要傳染病死亡人数的十倍，且有逐年增長的趋势。2、U.S ，第一部GMP 标准，1963 by FDA 美国现行标准：cGMP ，《current Good Manufacturing Practice 》3 、WHO ，1967 4、EEC ，1989 ；U.K ，1971 橙色指南－《The Orange Guide 》5 、China ：二、GMP 简介逐步发展1、阶段性演变1982 ，药品生产管理规范（试行版）；1995 年开始GMP 认证工作；1998 ，修订版《药品生产管理规范》；2003 年1月执行新的《药品生产管理规范认证管理办法》药品生产质量管理规范(1998 年修订)(1999 年3月18 日国家药品监督管理局局务会审议通过) 国家药品监督管理局令第9号《药品生产质量管理规范(l998 年修订)》于l999 年3月18 日经国家药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自l999 年7月1日起施行。局长郑筱萸 1999 年4月21 日主体多元化2、实施主体的多元性( 总则1992 ) 第二条本规范是药品生产企业管理生产和质量的基本准则( 总则1998) 第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。强调GMP 只是对药品生产全过程的管理，而不限定于对某实施主体的管理。因此，除药品生产企业，凡与药品生产和质量管理密切相关的主要环节，如设计、施工、制造、供应、检验、储存、监管等也应以GMP 为基本准则，这些单位和部门同样是GMP 的实施主体国家药品监督管理局发出“药品生产质量管理规范”有关规定的通知四、为确保《药品生产质量管理规范》(1998 年修订)的贯彻执行，我局将分剂型、分品种有步骤地组织实施GMP 认证工作。为此决定: 2000 年达GMP 标准(大输液/粉针/生物类) ；2002 年达GMP 标准(水针1-2cc 、5-10cc 、20cc) ；2005 年达GMP 标准(固体制剂：药片、颗粒冲散、胶囊); 五、根据我局第2、第3、第5号令的有关规定，现决定：自1999 年5月1日起，由我局受理研究申请的第三、四、五类新药，在颁发新药证书后，其生产企业必须取得应剂型或车间的“药品GMP 证书”，方可按有关规定办理其生产批准文号。自1999 年5月1日起，申请仿制药品的生产企业，必须取得相应剂型或车间的“药品GMP 证书”，我局方予以受理仿制申请。定义GMP ：它是药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统、科学的管理制度定义：是指负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料直至成品的储存与销售的一整套保证药品质量的管理体系，要求的内容：合适的——厂房、设施、设备合格的——原辅料、包装材料训练有素的——生产、管理人员经过验证的——生产方法可靠的——监控措施严格的——管理制度完善的——销后服务GMP 的三大要素: 1. 人员素质要素：2. 物质要素：3. 管理要素：实施GMP 的意义：1. 能够保证各生产环节的规范性；2. 能够保证各生产环节的质量；3. 可以减少各操作的波动性和人为因素对产品质量的影响；4. 能对各生产环节、质量关键点进行验证。三、GMP 详解1、机构与人员第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。第四条企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。机构与人员第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。机构与人员第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。第七条对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。－药品生产质量管理规范(1998 年修订) 第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。1）厂址的选择（1）环境：应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域；（2）风向：应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。（3）其它：交通、水电汽、通讯、防洪以及长远规划2) 总体规划厂区划分和组成