国家新药筛选实验室目录一、概述二、临床前安全性评价在中药新药创制中的地位和作用三、临床前安全性研究所涉及的内容四、急性毒性试验在新药评价中的作用五、长期毒性试验在新药评价中的作用六、毒理学试验结果的综合分析七、新药申报资料中的常见问题分析概述药品的概念和基本要求治疗、预防和诊断疾病安全、有效、质量可控安全第一药品非临床研究质量管理规范Good Laboratory Practice (GLP) 美国日本欧盟中国于1994 年由国家科委颁布GLP ，1999 年由SDA 签署局长令实施GLP 。有毒与无毒的界限如何区分药物和毒物: 不同剂量; 不同临床主治; 不同给药途径; 生理盐水(小鼠iv,LD50= 68ml/kg) ；蒸馏水(小鼠iv,LD50=4ml/kg) 新药发展的历史20 世纪前50 年：新药发展空前迅速1930-1950 年磺胺类药物、抗生素、抗微生物药物、抗精神失常药、抗高血压药、抗肿瘤药、抗心绞痛药、抗心律失常药、调血脂药、利尿药、螯合剂等。但是氯丙嗪：临床使用前没做过几项指标酶抑宁：几乎没做过毒性试验就上临床应用（治疗重症肌无力）。甲磺丁脲：人体应用的报道和小鼠LD50 测定的报道发表在同一期的杂志上。事实上甲磺丁脲在人体应用前也仅仅做了小鼠的急性毒性试验。有利方面临床试用方便发现新药机会多研究周期短成功率高研究新药的积极性高不利方面毒理研究少; 临床事故出现较多; 有些毒性在临床使用几年后才出现; 不断出现药害“事件”二硝基酚减肥引起白内障、骨髓抑制死亡177 人乙二醇磺胺酏剂造成107 人死亡有机锡（Stalinon ）胶囊引起207 人视力障碍沙利度胺（Thalidomide, 反应停）使万余名新生儿先天畸形氯碘喹啉造成千人失明或下肢瘫痪关于中药 在中国，传统上认为绝大多数中药无毒。中药在临床上出现的毒性有关报道增多: 马兜铃酸,雷公藤，大黄蒽醌等。新药中的未知毒性成份越来越多。中药Ⅰ类、部分Ⅱ类新药，已经很难用传统的中医理论阐述其功能主治，从化学本质、毒性潜力上有别于传统的中药。尤其是中药注射剂。开发中药新药必须认识对Ⅰ类、部分Ⅱ类新药毒性的了解已经没有传统的参考背景，对其用药的安全性就更应加以重视。只有通过动物的毒理学试验才能为临床人体试验研究提供毒理方面的参考依据。临床前安全性评价在中药新药创制中的地位和作用 - 毒理学技术审评的审评依据1 ．法律：药品管理法2 ．法规：药品注册管理办法3 ．技术指导原则：毒理学4 ．毒理学专业知识临床前安全评价的目的☆提供新药危害程度的科学依据☆预测上市后对人体的有害程度☆淘汰危害大的☆权衡有危害的☆通过危害小的☆理想的是没有危害的新药临床前安全评价的措施综合分析权衡利弊客观评价为临床安全、有效用药，提供毒理学参考依据临床前安全评价的作用1. 预测临床用药时可能出现的毒性反应；2. 制定临床检测、预防措施；3. 推算临床研究时，人用药的安全参考剂量和安全范围；4. 确立禁忌证，限制用药人群。毒理学与药学、临床间的关系毒理学与药学的关系1. 毒理评价是以药学为基础和前提的（物质基础）：2. 药物结构，组分、杂质（相关物质）含量、理化性质、剂型（辅料）、稳定性等，与其毒理作用密切相关。毒理学与临床的关系1. 毒理研究是为临床服务; 2. 毒理研究的思路和目的与临床基本一致，只是主体不同，临床前新药的评价要密切结合临床试验; 3. 大多数毒理学的结果最终要通过临床来证实; 4. 临床研究结果可能对毒理提出新的要求(弥补不足)。综合审评和联系人制度1. 促使新药研发和创新思路逐步与国际接轨2. 从审评角度引导新药开发向研究行为过渡3. 取代以往固守、套用技术指导原则的模式4. 以科学方法完善药品研制过程和审评机制中药的特点化学实体（chemical entity ）：1. 多种成分（组分）的集合体；2. 多种中药有效成分或有效分子群并不明确；3. 中药中各成分之间的相互作用知之甚少；中药的特点临床治疗方面的特点：1. 中医是复方用药；2. 辩证施治，病证结合；3. 广泛和长期的临床应用基础；中药的特点药理作用的特点：1. 多种成分、多靶点、综合作用；2. 生物活性缓和；3. 一般来说，毒副作用较低；中药的特点中药和化药在研制程序上的差异1. 化学药品研制的程序：实验室筛选leading compounds( 先导化合物) 新药开发轨道临床研究生产与销售2. 中药开发研制的程序：临床实践筛选candidate( 候选化合物) 临床验证新药开发轨道临床研究生产与销售中药复方制剂来源于长期临床实践，有人用历史。安全性评价有别于植物药和以有效成分或有效部位制成的新制剂，更有别于化药。中药临床前安全性评价的特点考虑：1. 毒理学上的要求不同；2. 动物与人在毒性反应上的差别。毒理学上的不同一、急性毒性试验1. 给药途径中药：1 、2类药：二种给药途径或动物测定LD50 ；其它类别：一种临床给药途径即可。化学药：采用二种动物和/或给药途径分别测定LD50 。毒理学上的不同一、急性毒性试验2. 最大给药量的测定中药：以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量单次或一日内2~3 次给药。（体重、死亡分布表）化学药：在测定最大给药量时，一般采用单次给药，而不采用一日多次给药的方式。毒理学上的不同二、长期毒性试验1. 三、四类中药可免做长期毒性试验的条件(1) 给药周期在一周之内；(2) 药材符合法定标准；(3) 无毒性药材；(4) 无18 反、19 畏等配伍禁忌；(5) 未经化学处理（水、乙醇粗提除外）；(6) 难以测出LD50 ，或给药剂量大于20g 生药/kg ；毒理学上的不同此处所称毒性药材，系指入国务院《医疗用毒性药品管理办法》的中药品种。即：砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。凡在近年来发现所研制的药材（原料）有毒性作用或在复方中含有有毒组份的均按毒性药材处理。毒理学上的不同二、长期毒性试验2. 外用三、四类中药制剂，如不含毒性药材或有毒成分，可免做长期毒性试验。毒理学上的不同二、长期毒性试验3. 在下述情况下，三、四类中药可用大鼠进行长期毒性试验。(1) 处方中各味中药材符合法定标准；(2) 无毒性药材；(3) 无18 反、19 畏等配伍禁忌；毒理学上的不同二、长期毒性试验4. 在下述情况下，给药周期可为临床用药期的2倍(1) 三、四类中药；(2) 处方中各味中药材符合法定标准；(3) 无毒性药材；(4) 无18 反、19 畏等配伍禁忌；(5) 未经化学处理（水、乙醇粗提除外）；(6) 难以测出LD50 ，或给药剂量大于20g 生药/kg ；毒理学上的不同二、长期毒性试验5. 其它中药一般要求长期毒性试验给药周期应为临床用药期的3~4 倍。化学药：一般要求长期毒性试验给药期应为临床用药期的3~4 倍。毒理学上的不同三、特殊毒性试验（“三致”试验）中药：1. 只有一类新药才要求做“三致”试验；2. 强调以体内试验为主。化学药：1. 均做“三致”试验；2. 体外、体内试验同等重要。毒理学上的不同1. 致突变试验：一般可参照化药的相关要求来进行，但中药制剂若有其特殊性时，如溶解度、pH 值等问题，难以进行体外试验者(Ames ，染色体畸变试验)，可只进行体内试验(小鼠微核试验)。毒理学上的不同2 . 生殖毒性试验：一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验和围产期毒性试验。动物应选用大鼠，其中致畸敏感期试验需用两种动物（大鼠和兔）进行试验。从节省研发单位的时间出发，致畸敏感期兔试验和围产期毒性试验可在批准进行临床研究后，在临床试验期间进行。以上原则要求适用于一般的一类新药。对部分具有特殊性的新药，可免做部分或全部试验者，可由申报单位提出申请，充分说明理由，经SDA 药品审评中心批准后可免做。如部分抗肿瘤药、老年性用药、抢救药物（用药次数极少、用药时间短）等。毒理学上的不同3. 致癌试验：临床上连续用药6个月以上的药物及慢性或复发性疾病需间断性长期反复治疗的药物，需进行致癌试验；具有遗传毒性的药物往往具有致癌性，若这类药物预期长期应用于临床时，应进行致癌试验；若在长期毒性试验中发现有癌前病变的药物或属于与人相关的具有潜在致癌性的同类化合物，也需进行致癌试验。考虑到致癌试验的周期很长，故致癌试验可在临床研究期间进行，在申报生产时报送致癌试验有关资料。毒理学上的不同可考虑免做致癌试验的条件：肿瘤治疗剂或应用于预期寿命短暂人群的药物，不要求进行致癌试验；原药材有国家标准，且文献报道无“三致”作用，提取的同结构类型化合物无致癌作用且该受试物致突变试验阴性；无生殖毒性和长期毒性试验未发现有增生作用者。动物与人在毒性反应上的差别以动物试验来预测药物临床毒性的局限性：中药注射剂的一些不良反应报道国际生命科学研究院的研究Litchfield 临床前毒性研究实验药品动物试验毒性与临床毒性一致性的国际研究动物毒性试验与人临床毒性反应的阳性一致率为70% 非啮齿类动物单独预测的阳性一致率为63% 啮齿类动物为43% 60 年代临床前毒性研究资料500 名病人53 种药物反应Rat 预测18 种占34% Dog 预测占55% Rat&Dog 占57% 94% 的临床毒性是在一个月或更短时间的动物试验中被预测到的。 结果提示：动物毒性试验预测主要临床毒性的重要，但同时又存在明显的不足之处，即对某些系统毒性的预见性较差。这就提醒人们：★不能期望仅用从动物实验中得到全 面的信息来指导临床应用。★动物毒理试验的局限性：临床仍有 风险。★动物与人的敏感性不同，假阴性和 假阳性。一致率仅70% 左右。毒理学研究的对策1. 设法减少动物试验设计上的不足参考PP 、AT 、GP 、PK 、TK 的信息,选择合理的采样和检测时机。2．应重视一般药理学（GP 安全药理）的研究。3 ．更仔细并合理地选择动物种属 （敏感动物)。 4．重视生化指标和全身（免疫/ 淋巴）器官脏器重量检测，采 用新技术检测血液学指标。5．加强GLP 实验室中对动物各项 正常生理指标的数据背景资料 （data background ）的研究。6 ．必要时采用其他非常规的试 验方法和模型，以加强毒性机理研究（肝药酶P450 的研究）7 ．可直接用人体组织及分子生物 学技术等进行毒理实验。 药品临床前安全性研究所涉及的内容全身毒性和局部毒性研究全身毒性研究：．急性毒性试验；．长期毒性试验；．特殊毒性试验；．药物依赖性试验；