国际上药用辅料的管理防止EMA, 确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（IPEC 呼吁会员实行GMP ）；加强销售的管理（COA 、GDP ）；加强用户审计。新辅料、注射用辅料实行注册管理已有辅料DMF 管理质量标准加强安全性和功能性指标的设置丙二醇、甘油造假乙醇使用：6 岁以下儿童< 0.5% ；6-12 岁< 5% ；大于12 岁儿童< 10% 花生油毒性：过敏，谨慎使用糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏山梨醇：可致腹泻乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用色素滥用：合成色素很多有毒，慎选防腐剂超量中国药典2010 年版有关药用辅料的修、增订目标、原则目标：附录中增加药用辅料章节（以指导药用辅料的生产、应用、管理），正文增加药用辅料的收载（收载常用辅料）品种收载原则：国内有生产和药用注册批文，有使用；国内有生产、应用，无注册批文，有国家标准、化工标准、食品标准，外药典收载；外药典收载，国内应用前景大的新辅料；等例1 ：包衣的选择和材料的应用药物制剂包衣：糖衣、薄膜衣（有机溶剂和水分散）、压制包衣糖衣薄膜包衣科学：安全、有效、功能强大。可用于片剂、胶囊、颗粒、微粉等。功能：隔离、定位释药包衣材料：聚合物（如隔离衣HPMC ；丙烯酸树脂可以用于胃溶、肠溶；缓释包衣可以选择乙基纤维素、醋酸纤维素等等）、溶剂（水、有机溶剂）、增塑剂（如DEP 、三醋酯等）、致孔剂、遮光剂（二氧化钛）、着色剂（如氧化铁色素和铝色素）等薄膜衣应注意的问题1 、有机溶剂：如使用，必须检查残留。生产应注意防火、防爆和劳动保护。2 、聚合物和增塑剂：应注意有毒相关物质，如聚合物单体、以PEG 为增塑剂时注意残留DEG 等3 、老化：研究不同的增塑条件下老化的条件例2 以环氧乙烷为起始原料的药用辅料1 、包括多种溶剂（如乙二醇、甘油、PEG ）、表面活性剂（如吐温、司盘系列）2 、使用范围广、用量大3 、应关注EMA, DEG 残留等例3 ：聚山梨酯80 ：四国药典质量标准和2010 年版标准的比较关注点：1 、未收录供注射用标准；2 、对安全性要求更高：环氧乙烷、二氧六环等3 、存在改进：游离脂肪酸、脂肪酸组成4 、注射用：增加细菌内毒素和无菌药用辅料与性能相关的指标FRC 原子、分子性质：分子组成、分子间作用力、分子量、分子大小、极性、真密度、离子强度、晶型等颗粒性质：颗粒形状、孔隙率、粒径及其分布；粉体学特性：比表面积、电荷、流动性、堆密度、粒密度、水分等药用辅料功能相关指标取决于用途MCC ：可以作为片剂的填充剂，以增加可压性；也可以作为挤出滚圆法的赋形剂；乳糖：可以作为片剂填充剂；胶囊的填充剂；干粉吸入剂填充剂；口崩片的填充剂QbD ：从辅料到处方设计质量源于设计是国际的共识可以使用软件：Design Expert, JMP 设计是序贯的：因素筛选试验、效应面设计、优化技术影响因素筛选试验设计因素多：可以采用析因设计（比如24 ）、分式析因（如24-1 ）设计我国特有正交设计（如L934 ）和均匀设计国外流行Placket-Burman 设计效应面设计法1 ）优化的需要；2 ）进行模型方程模拟的需要；3 ）为放大工艺、处方时设计各参数作准备；4 ）可以描绘效应面。处于第二阶段常用响应面设计方法如何通过一定的实验设计使获得的试验结果可以有效地使响应面数学模型近似真实的设计方法。序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先找出最优区域，然后进一步找出该区域的响应面曲线，直至优化。分别按数学模型是线性或二次多项式而分常用响应面设计方法必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度拟合一阶模型的设计析因设计单纯形设计拟合二阶模型的设计中心复合设计Box-Behnken 设计RSM 设计的策略数学模型的推论：线性模型比二次模型简单，需要的试验次数少，所以一般可以先假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项式RSM 设计。实验范围：RSM 设计的边界可以是球形、正方体或混合（圆柱体）的；RSM 水平数：可以根据实际情况选择。优化技术优化过程单效应（指标）优化多效应（指标）优化优化方法的选择：效应面图形、最速上升或下降法、单纯形优化效应面的图形通常为二次多项式模型（conic functions ）2 因素模型可以是椭圆形或双曲线型所有方程均可以转化为：多指标效应面分析对于效应面，可以直接通过图形分析获得优化。这种方法直观、易行。但如果因素多则不易进行。1 、2 因素2 反向指标的效应面通过俯视图(contour) 交汇区获得。线性模型：最速上升法或下降法沿着相应值有最大增量或减量的方向逐步移动的方法。例如，序贯法第一步得到的为一阶函数，其等高线为一系列平行线。最速上升法是从设计中心沿着平行线的法线的途径。直至不增加。以此为中心，重新设计一系列试验，重新找出响应面，继而按最速上升法找出新的中心点。….. 最速上升（或下降）法步骤确定优化区域：x1 （x1i ，x1j ）,….. xn （xni ，xnj ）将自变量范围规范在（-1 ，1 ）之间根据试验（如析因设计）结果确定线性模型假定x1=x2=…..=xn=0 为原点或基点选取一个过程变量的步长△xj ，通常以回归系数绝对值最大者计算其它自变量的步长：将规范变量转化为自然变量，进行实验某药物毫微球包封率的优化已知在155F 下蒸发35 分钟，得到的包封率是40% 。设首次优化区间为（150 ，160F ）、（30 ，40 分）自变量规范化：采用22 析因设计（加5 个中心对照点）通过中心对照点检验弯曲性，拟合一阶方程，对模型进行统计检验表1 首次析因设计试验结果表2 回归分析模型的方差分析最速上升路线的确定以时间为基本步长△X1=1 则△X2=(0.325/0.775) △X1 =0.42 最速上升实验结果可以看到最优点在85 ，175 附近因此在[80 ，90] 和[170 ，180] 范围内再做一次22 析因设计加5 个中心点第二次析因设计结果第二次方差分析单纯形优化双因素基本单纯形法如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，即因素数为2 。分别取值a1 和a2 作为试验的初点。记为A(a1,a2) 。对其余两个点分别设为B 和C ，再设三角形的边长为a( 步长) 。那么B 、C 点就可以计算出来图解假设AB 、AC 、BC 间距均为，等边三角形可以算出B 点为：B=(a1+p, a2+q) 根据对称性可知：C=(a1+q, a2+p) 可以根据等边三角形性质解得：由A 、B 、C 三点构成得单纯形称为初始单纯形首先在A 、B 、C 三点下分别试验，得出三个响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点此处设A 为坏点，去掉A 点并取A 的对称点D 点作为新试验点，比较B 、C 、D 三点响应值的好坏此处设C 为坏点，去点C 点，取其反点E ，此时C 、D 、E 三点又构成新的单纯形…………重复以上结果，最终达到优化试验的目的新试验点的计算方法以初始单纯形A 、B 、C 为例，设A 为坏点，A 应该去掉，求其反射点D ，此时 A(a1,a2) 、B=(a1+p, a2+q) 、C=(a1+q, a2+p) 	D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q) 	E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q) 即：[ 新试验点] ＝[ 留下各点之和] －[ 去掉点] 关注来源辅料往往是混合物：特别是天然产物合成和半合成辅料: 关注其合成工艺例4 、倍他环糊精的来源两条工艺：（1 ）工艺流程：酶液+ 淀粉反应转化→一次结晶→离心分离→溶解水洗→二次结晶→离心分离→脱色→三次结晶→离心分离→干燥→粉碎→过筛→包装生产中没有使用一类有机溶剂生产中后三步工艺没有使用有机溶剂（2 ）工艺流程：木薯淀粉调浆→酶液化→酶络合反应→除去络合剂→脱色过滤→浓缩结晶→固液分离→干燥→灭菌→包装→检验出厂在生产过程中前工序的络合反应使用适量环己烷有机溶剂高危制剂中药用辅料的关注点1 、人体直接暴露：如注射、粘膜给药（如眼用、鼻用等）2 、过敏性：油酸、某些表面活性剂、溶剂3 、溶血性（静脉注射）：某些表面活性剂、溶剂4 、刺激性：对粘膜、血管、肌肉、皮下。有些无法恢复。例如某些防腐剂5 、敏感物质应查找是否适用，如果加入应定量检查：FDA IIG 、日本药用添加剂事典食品添加剂作为药用辅料的接受问题由于大量食品规格的辅料可以用于制药工业，如何设定指标以决定是否接受经过正规审批的食品添加剂：由于FDA 对食品添加剂均要进行化学、安全性、环境评价，故批准的食品添加剂可以作为药用辅料使用。但药厂应提供相应的使用依据。GRAS 食品物质：1958 年前已经作为食品添加剂的；经过FDA 的GRAS 审评的食品添加剂。中国对于食品添加剂作药用辅料的问题食品添加剂很乱无严格审批制度，存在隐患量小、口服、外用等尚可注射剂不认可是否制订合理的标准是关键例5 食品规格与药用要求：琼脂GB1987-85( 食品标准) ：淀粉含量应符合规定；干燥失重<22% ；灰分<5% ；水不溶物<1% ；吸水力应符合规定; 砷<1ppm ；重金属<40ppm 2010 年版标准本品系自石花菜Gelidium amansii Lamx 或其他数种红藻床植物中浸出并经脱水干燥的黏液质。【制法】取干海藻原料，经碱处理－水洗－酸处理－水洗－热水浸提－过滤－冷却凝胶－脱水－干燥等工艺制成线形或粉状琼脂成品。【性状】线形琼脂呈细长条状，类白色至淡黄色；半透明，表面皱缩，微有光泽，质轻软而韧，不易折断；完全干燥后，则脆而易碎；无臭。粉状琼脂为细颗粒状或鳞片状粉末，无色至淡黄色；用冷水装置，在显微镜下观察，为无色的不规则多角形黏液质碎片；无臭。本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨胀成胶块状；水溶液显中性反应。【鉴别】（1 ）取本品约1 g ，加水65ml ，煮沸，不断搅拌使溶解，用热水补足蒸散的水分，放冷至32~39℃，即凝结成半透明有弹性的凝胶状物，热至85℃时复融化。（2 ）取本品（如为条状，应剪碎），浸入0.02 mol/L 碘溶液中，数分钟后，染成棕黑色，取出，加水浸渍后渐变紫色。（3 ）取本品约0.1 g ，加水20 ml ，加热使溶解；取4 ml ，加盐酸0.5 ml ，置水浴上加热30 分钟，加入氢氧化钠试液3 ml 与碱性酒石酸铜试液6 ml ，置水浴加热中，即生成红色沉淀。【检查】淀粉取本品0.10 g ，加水100 ml ，煮沸溶解后，放冷，加碘试液2 滴，不得显蓝色。干燥失重取本品（如为条状，应剪碎），在105℃干燥5 小时，减失重量不得过20.0% （附录ⅧL ）。灰分取本品约1.0 g ，置炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化时，逐渐升高温度至650±25℃，使完全炭化并恒重，遗留灰分不得过5.0% 。酸不溶性灰分取灰分项下的遗留灰分，在