07-4-8 中药药动中药药物动力学思考题：一、概论一、概论中国的传统医学是人类文明的瑰宝之一，也是至今世界上作为一个体系能够保留最完整的传统医学系统。中医的理论系统“八纲”，即阴、阳、表、里、寒、热、虚、实，强调对人体整体平衡的调节，也强调因人而异，辨证施治。中医确实存在一些不足，比如由于历史原因，医学没能对不同生命体的机理有非常深入的认识，而更多的是依靠经验和实践；中医的“八纲”理论还是朴素的思想，不够全面，有些疾病还归不到“八纲”的原则里；中医药的某些药方的作用，还缺少重复性。一、概论中医的基本概念与现代生命科学有很多相似之处：中医强调“阴阳平衡”，这与现代生物学有异曲同工之妙；中医强调“天人合一”，这与现代西方科学讲的环境十分相似；中医强调“辨证施治”，类似于西方医学中的药物遗传学，为每一个病人找到最适合的药；中医的复方理论，实际上就是现在的西方治疗学越来越强调的各种疗法的综合使用。现在系统生物医学为中、西两大医学的会聚创造了前所未有的机遇和平台，把中医和西医整合在一起，是促进中医现代化的非常好的途径。如，利用核磁这种分子生物学和系统生物学的最新手段，可帮助揭示针灸的作用原理；以人参为代表的对Ｒｇ1和Ｒｂ1的双向解析，有助于思考中药复方的原理和多向调节的原理。一、概论一、概论中药药物动力学研究的特点2、中药药物动力学研究的目的与意义（1）为中医临床优化给药方案提供基础和依据（2）阐明中医药防病治病机制（2）阐明中医药防病治病机制（2）阐明中医药防病治病机制（3）为中药新药设计提供理论基础和方法（4）评价中药制剂和中成药的质量3、研究对象、内容及研究方法3、研究对象、内容及研究方法3、研究对象、内容及研究方法3、研究对象、内容及研究方法3、研究对象、内容及研究方法3、研究对象、内容及研究方法3、研究对象、内容及研究方法3、研究对象、内容及研究方法3、研究对象、内容及研究方法1）药理效应法：2）效量半衰期法3）药物累积法二、中药药物动力学研究在新药研发中的应用中药药物动力学可为：二、中药药物动力学研究在新药研发中的应用（一）中药药物动力学与一类中药新药研究（一）中药药物动力学与一类中药新药研究2、药物动力学研究可为一类中药新药的寻找提供方向和线索举例：举例：举例：举例：（二）中药药物动力学与二类中药新药研究3、讨论（三）药物动力学在中药新药给药途径与剂型优选中的应用（四）药物动力学在中药新药制备工艺研究中的应用（五）药物动力学在中药制药新技术研究中的应用（六）中药药物动力学与中医药理论1、中药药物动力学与中医因时施治、择时给药理论的关系1、药物动力学研究是一类新药的研究内容《新药审批办法》规定，从中药材和中药复方中提取的有效成分系指提取的单一化学成分（纯度90 ％以上），按中药一类新药管理，须按中医理论指导临床用药。该品种及其制剂除按第一类新药要求申报有关资料外，尚需补充以下几个项目：（1）确证其化学结构，提供其化学，物理全面研究资料（包括数据、图谱等）；（2）药物动力学的试验资料和文献资料；（3）生物利用度或溶出度的试验资料和文献资料。可参照化学药品的药物动力学研究方法，研究其在体内的吸收、分布、代谢和排泄，并计算各项参数。该新药的药物动力学特征是其给药途径、剂型和辅料等选择的依据，也是临床给药方案设计的基础。中药传统上多以口服途径给药，其中有些成分需经肠粘膜、肠道菌群。肝脏代谢后才具有药理活性，这类成分被称为前体药物。通过药物动力学与药效学的联合研究，不仅可能找出这类前体药物的活性代谢物作为一类中药新药开发的对象或模型，而且前体药物也可直接作为一类中药新药开发的对象。中药中的苷类、黄酮类成分多属于前体药物。（1）水杨苷（salicin ）许多解热中药含有水杨苷，水杨苷水解后生成的苷元即水杨酸具有解热作用。研究发现大鼠口服水杨苷元，血浆中水杨酸浓度马上增加。（2）番泻苷（sennoside ）来源于大黄、番泻叶等常用中药。属于蒽醌苷类，本身无导泻活性，口服后在小肠不被吸收，进入大肠经肠道菌丛水解为苷元后才出现泻下作用。研究表明，给小鼠静注番泻苷40mg/kg ，无泻下作用，而经口服则有100 ％的泻下效果；将番泻苷及其各种可能的分解产物直接给入盲肠，以代谢物大黄酸蒽酮（rheinanthrone ）的泻下活性最强。用氯霉素抑制肠道菌丛后，对大黄酸蒽酮的泻下活性无影响，但使番泻苷的泻下活性大大降低，且这种减弱的程度与大黄酸蒽酮生成量的减少相一致。另外，给予番泻苷后大黄酸蒽酮的检出部位与番泻苷的作用部位相一致，由以上资料足以证明番泻苷的真正泻下活性成分是大黄酸蒽酮。大黄酸蒽酮在有氧环境中很不稳定，易为空气中的氧不可逆地氧化成无泻下活性的大黄酸，因此大黄酸蒽酮仅在消化道厌氧条件下生成。由于其不稳定，难以将大黄酸蒽酮制成药品直接给药；而番泻苷由于其脂溶性强，口服后在消化道上部吸收难以到达大肠发挥泻下作用。因此番泻苷是大黄酸蒽酮的天然载体，是一种前体药物，具有靶向给药系统的性质，即以番泻苷的形式将大黄酸蒽酮输送至大肠，再利用肠道细菌的代谢作用，释放出大黄酸蒽酮发挥泻下作用。（3）芍药苷（paeoniflorin ）芍药苷来源于白芍等中药，化学上属于单萜烯苷。用来自人粪便的细菌混合物以及各种已经鉴定的人体肠道特定菌体与芍药苷共同孵育，经光谱、色谱、核磁共振以及X射线衍射法和化学法证明芍药苷在肠道菌丛下生成4种代谢产物。分别命名为芍药代谢物I-IV ，其中以芍药代谢物I为主要产物。药效学研究表明，芍药代谢物I对戊四唑痉挛呈现较强的抑制作用，其ED50 为41.3mg/kg ，而原药芍药苷的ED50 为100mg/kg 以上，说明该代谢物抗惊厥作用较原药强2.5 倍，肠道菌丛代谢芍药苷后产生新的药效更强的成分。二类中药新药不是单体成分，但其主要药效成分基本清楚。《新药审批办法》规定，中药材。天然药物、中药复方中提取的有效部位系指提取的非单一化学成分，如总黄酮、总生物碱等，有效部位含量一般不低于50 ％；中药注射剂的组分可以是有效成分或有效部位、单方或复方等，但注射剂的主要成分必须基本清楚。因此，对二类中药进行药物动力学研究，其难度较三类中药新药小。二类中药新药CBN （主要有三七皂苷、葛根黄酮等组成）冻干粉注射剂1 、材料与方法1.1 药品：CBN 冻干粉注射剂1.2 动物：KM 小鼠，非近交系封闭群1.3 仪器：荧光分光光度计，高效液相色谱等1.4 方法www.book118.com 小鼠全血CBN 浓度测定（荧光法）不同剂量、不同时间取样测定www.book118.com 家兔全血CBN 中葛根素（PU ）及人参皂苷Rg1 （G-Rg1 ）（HPLC ）不同剂量、不同时间采血取样测定www.book118.com 小鼠急性死亡率法估算CBN 药物动力学参数（毒性累积法）1.5 数据处理举例2、结果CBN 为三七皂苷、葛根黄酮组成的有效部位复方注射剂，以其主要活性成分葛根素和人参皂苷Rg1 为测试成分进行血药浓度测定。同时由于CBN 含多种荧光物质，以CBN 整体为研究对象，应用荧光分光光度法，试图从整体上把握CBN 的血药浓度变化。同时又对其进行毒性累积法测定，以评价该方法和血药浓度测定法的差异。不同剂量地CBN 于小鼠体内血药浓度呈现剂量－浓度依赖关系，AUC 值随剂量由小到大，其清除率随剂量增大而增大；分布相与消除相半衰期均随剂量增大而延长。CBN 在体内呈剂量依赖性代谢，即具有随剂量增大体内代谢过程延长、血药浓度升高的特点目前中药剂型改革主要依靠经验和直觉，中药药物动力学的理论和技术在此尚未得到普遍应用。然而，中药的药物动力学特征如吸收速度常熟、表观分布容积、半衰期、消除速度常熟等应该是中药剂型选择的依据。如半衰期短给药频繁地药物可考虑制成缓释制剂；药效强但分布广泛毒副作用大地药物可制成靶向制剂；治疗指数窄的药物可制成控释制剂；在胃肠道不稳定或肝脏首过作用大的药物可制成注射剂或其他非口服剂型。举例如小檗碱具有抗心律失常作用，但口服生物利用度低，难以达到有效血药浓度，可注射给药。枳实中的生物碱类具有升压作用，但在胃肠道易被破坏，故口服无效，需采用非口服途径。多肽、蛋白质、酶类药物制成口服剂型生物利用度很低，一般采用注射给药等等。双黄连注射剂是根据中医中药的理论，用双花、黄芩、连翘三种中药制成。由于注射剂临床使用不便，故研究双黄连气雾剂，并研究气雾剂的绝对人体生物利用度，以便对气雾剂作出客观评价。例如：双黄连注射剂与气雾剂的人生物利用度研究÷ 从上图可知，双黄连气雾剂与注射剂虽然不同，但给药后的时间－血清药物浓度曲线基本一致，AUC0~6h ，Cmax ，tp 均无显著差异，两者接近一致，因此气雾剂是一种有效的剂型，在临床上可取代注射剂。在中药新药制备工艺研究中，常以制剂的外在质量指标（外观、澄明度、溶化性、装量差异、崩解度、体外溶出度、流动性、可压性等）、有效成分含量指标和药理效应指标来优选制备工艺和工艺参数。除此以外，通过对制剂产品进行药物动力学研究，所得到的参数如吸收速度常数、消除速度常数、半衰期、达峰时间、峰浓度、AUC 、生物利用度等均可用来优选制备工艺和工艺参数，也可用来评价制剂工艺的优劣。例如：盐酸川芎嗪肺靶向微球的研究（1）体外释药特性盐酸川芎嗪微球有明显的缓释作用（2）体内分布具有明显肺靶向性超细粉体技术可将物料加工为极细的微粉，使其具备原来没有的一系列理化新特征，从而在使用时取得超常的效果，近年来超细粉体技术在中药领域应用的报道逐渐增多。一般认为，药材经超细粉碎处理后，比表面积增大，吸附性和溶解性增强，可提高生物利用度及疗效。* * 药科学院朱亮liangz99@126.com 1 、中药制剂的体内药动学研究方法的特殊性和局限性主要是哪些？2 、常用的分析方法有哪些？3、中药药动学研究在中药新药研发中有哪些应用？4 、中药血清药理学（血清药化学）的特点？中药药物动力学是近20 年迅速发展起来的，以中医药基本理论为指导，用药物动力学的方法研究中药在人体内的吸收、分布、代谢和消除过程的一门新兴边缘学科。其理论和技术在阐明中医药防病治病机制、优化中医临床给药方案、指导中药新药和新剂型研制、评价中药制剂和中成药的内在质量等方面发挥重要的作用。Rg1 有中枢兴奋作用,Rb