国家药品审评中心中药药理毒理研究与评价思路主要内容注册分类1. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2. 新发现的药材及其制剂。3. 新的中药材代用品。4. 药材新的药用部位及其制剂。5. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7. 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8. 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9. 仿制药。研究内容：19. 药理毒理研究资料综述。20. 主要药效学试验资料及文献资料。21. 一般药理研究的试验资料及文献资料。22. 急性毒性试验资料及文献资料。23. 长期毒性试验资料及文献资料。24. 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25. 遗传毒性试验资料及文献资料。26. 生殖毒性试验资料及文献资料。27. 致癌试验资料及文献资料。28. 动物药代动力学试验资料及文献资料。补充申请：　变－－根据变化情况而定　　　　变更工艺？变更药用辅料？　　　　变更功能主治？　　　　变更用法用量？　　　　变更用药人群？　　　　变更给药疗程？目的：对新药的有效性评价提供科学依据。安全、有效、质量可控稳定是药品上市的必要前提。有效性新药立题的初始依据和动力，也是药品研发的最终目的。非临床有效性研究是临床有效性的依据之一。中药新药研究的特点是针对性强，成功率高。中药新药非临床有效性研究的必要性中药新药非临床有效性研究的可靠性非临床有效性研究是Ⅱ临床试验研究方案确定剂量、疗程的依据之一。Ⅱ临床试验研究目的之一是为了寻找推荐的临床用药剂量，动物药效学试验的有效剂量可作为临床研究的依据。动物药效学试验：对照组的设置动物的分组（随机）剂量的设置盲法受试物受试物的配制动物模型的选择检查指标的选择动物药效学试验：试验条件试验结果的统计试验结果的比较分析试验的可重复性审评的理念整体观临床应用基础中医药理论或现代医学理论为指导药理效应的强度与特点，作用靶点与作用机理不同类别中药新药药效学试验研究与评价思路有效成分新药材有效部位中药复方制剂改剂型品种补充申请的药效学试验　　变更工艺？变更药用辅料？　　　　变更功能主治？　　　　变更用法用量？　　　　变更用药人群？　　　　变更给药疗程？中药、天然药物非临床安全性研究是借助一定的实验系统（如试验动物，或离体组织、器官、细胞），或相关的文献信息（如中医药理论、临床应用史、处方中各药味的基础研究情况），评价受试物拟用于临床的安全性，从而指导临床安全用药。目的: 中药、天然药物非临床安全性研究的总体目的是，最大限度地获取受试物的安全性信息。意义：通过观察受试物对实验动物可能造成的影响程度和是否具有迟缓性、可逆性，确定潜在毒性靶器官，可以初步确定人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案。通过借助特定的离体实验系统，研究其异常反应的性质和毒性大小，拟定临床需特别监测的安全性参数，并为防治这些危害提供科学依据。通过对文献资料的研究，可以丰富对受试物的了解，弥补试验研究的不足，甚至可直接地部分获取受试物对人体可能造成的影响，更好地为临床安全用药服务。局限性：种属差异不同研究阶段，非安全性研究结果受药品的暴露程度的限制实验动物数量（样本数）有限多数中药、天然药物成分复杂，靶器官多，对同一靶器官也可能有多方面的作用，试验中容易表现出毒性反应的多靶性和不确定性我国当前的整体研究条件及研究人员水平、评价水平的限制中药、天然药物的物质基础受到药材、工艺等多种因素的影响，不同批次产品的质量常存在一定差异。必要性：伦理上的需要临床试验方案中剂量和疗程选择的主要依据有针对性地指导临床安全观察有效预防或减少临床不良反应的发生特殊性：有中医药理论指导（相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反的配伍关系，对于评价中药新药安全性有一定的指导意义）有较多的临床应用经验，这方面的资料有助于受试物的安全性评价。特殊性：影响因素多：多数中药物质基础复杂，所以其作用较为广泛，且许多成分是未知的。影响中成药稳定性因素较多，特别是药材的质量受不同基源、不同采收时间、不同年份等多方面因素的影响，这些影响也必然会影响对其安全性的认识。同时，新药研发不同阶段的样品，由于工艺研究中所采用的设备、规模不同，也会影响样品的质量。同一申报单位申报的不同批次之间的样品，由于影响因素较多，也可能导致试验样品质量上的差异。这些复杂性无疑会给中药安全性研究与评价带来较大的难度，所以在进行安全性研究与评价时更应特别强调具体问题具体分析。特殊性：许多现代中成药在提取、分离、纯化手段上引进了新工艺、新技术，有些采用了新剂型，有些甚至改变了传统的给药途径，这些新工艺、新技术可能会导致传统中药与现代中成药在物质基础上的差异，新剂型、新给药途径可能会导致生物利用度或生物学特性上的差异。这些差异往往又是未知或不确切的，无疑也会增加对其安全性的担忧。试验研究项目：21. 一般药理研究的试验资料及文献资料。22. 急性毒性试验资料及文献资料。23. 长期毒性试验资料及文献资料。24. 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25. 遗传毒性试验资料及文献资料。26. 生殖毒性试验资料及文献资料。27. 致癌试验资料及文献资料。不同注册分类中药的非临床安全性项目要求注册分类1—5 注册分类6 注册分类7 注册分类8 补充申请常见问题《药物非临床研究质量管理规范》（GLP ）对照剂量组动物选择样本数检测指标试验人员（特别是病理检查人员）专业水平受试物结果分析资料撰写与化学药物相比，中药、天然药物成分复杂，作用广泛，由此，有许多学者认为中药的生物学试验不具重复性，如果结果有明显的量效关系，则其可信度值得怀疑。其实这种结论是不科学的，中药、天然药物虽然成分复杂、作用广泛，但如果质量稳定、动物合格且品系较纯、试验条件固定，其结果应具有可重复性，且一般会有量效关系。如果试验结果不具可重复性、无明显的量效关系，这样的试验结果对指导临床用药是没有意义的。如何保证试验结果的可重复性、保证试验结果能充分反映药物对机体的有效性和毒性大小？关键在于以下几方面：（1 ）受试物的稳定，（2 ）受试动物的质量，（3 ）试验人员的水平，（4 ）严格的实验操作规程，（5 ）盲法。进行非临床有效性和安全性研究是为了最大限度地规避药品研究的风险。在进行试验设计时，首先应考虑对受试物的了解程度，然后安排小试→中试→大试。对受试物的了解程度及结合受试物的开发目的，是决定是否进行小试的前提，小试的结果可作为设计更大规模试验的依据。非临床有效性、安全性试验并非完全是临床前的，临床研究过程中及上市后也可能需要再进行非临床的有效性、安全性研究。非临床有效性、安全性试验并非完全是临床前的，临床研究过程中及上市后也可能需要再进行非临床的有效性、安全性研究。此次讲课仅代表本人个人观点，因本人水平所限，且准备仓促，在介绍过程中不免挂一漏万，更不可避免会出现一些错误。欢迎大家多提宝贵意见，批评指正。CDE SFDA * 药品审评中心朱家谷药理毒理药学基础医学临床医学医学中药、天然药物注册分类及相关要求中药非临床有效性研究与评价思路中药、天然药物非临床研究与评价思路结语中药、天然药物注册分类及相关要求中药、天然药物注册分类及相关要求中药、天然药物注册分类及相关要求－－－－－－－－* －＋28 －－* * * * * * * * * 27 －－* * * * * * * ＋＋26 －－* * * * * ＋▲＋＋25 * * * * * * * * * * * 24 －± ＋＋＋＋＋＋± ＋＋23 －± ＋＋＋＋＋＋* ＋＋22 －－－＋＋± ＋＋* ＋＋21 －± ＋＋＋± ＋＋* ＋＋20 －± ＋＋＋＋＋＋* ＋＋19 药理毒理资料6.3 6.2 6.1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 注册分类及资料项目要求资料项目资料分类中药、天然药物注册分类及相关要求中药非临床有效性研究与评价思路中药非临床有效性研究与评价思路中药非临床有效性研究与评价思路中药非临床有效性研究与评价思路中药非临床有效性研究与评价思路中药非临床有效性研究与评价思路中药非临床有效性研究与评价思路中药非临床有效性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路中药非临床安全性研究与评价思路结语结语结语结语结语*  * CDE SFDA *