沈阳药科大学药学院药剂系陈大为（移动电话：13904040844 电子邮箱：cdw2002yd@sina.com ）主要讨论的内容目前中药新药研究与开发面临的新形势一.传统中药制剂作用特点与发展趋势我国中药的研制开发将逐步走上法制化、科学化、规范化的轨道现代中药制剂应具有“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（剂量小、毒性小、副作用小）、“五方便”（方便贮存、方便运输、方便携带、方便服用、方便生产）等特点。二.现代中药制剂研究目标及其方法中药制剂研究的选题原则：选择研究课题并确定课题的研究方向和最终目标，是现代中药制剂研制的起点和关键，既涉及理论问题，也包括方法学问题。因此，必须坚持必要性、可行性、科学性、创新性和效益性的选题原则。选题途径及其处方的确定：现代中药制剂的科研选题，首先应对当前医药选题的动态和存在的问题等进行充分探讨和调查分析，才能广开思路、找准目标。中药现代化的剂型选择：药物剂型影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，与给药途径、用药方法有关。选择剂型时应根据临床防治疾病需要，方药本身及其成分的性质、作用，以及药剂生产的实际条件综合考虑。三.中药制剂的前处理工艺与技术四.中药制剂的制备工艺与技术五.中药剂型改革与新剂型研究技术六.中药研发存在的问题及其思考六.中药研发存在的问题及其思考中药颗粒剂：携带服用方便，是在汤剂和糖浆剂基础上发展起来的剂型。它开始出现于70 年代，由于辅料中蔗糖占有相当的比例，又被称为干糖浆。后由于出现了块状形式但与颗粒剂一样可冲服，故又称为冲剂。现《中国药典》将“冲剂”重新定义为“颗粒剂”，使之更为科学化。随着制剂质量要求的提高、制粒新设备的引入、新辅料的发掘和应用，中药颗粒剂的制备无论从提取工艺，还是成型工艺都有了很大的发展，如挥发油的保存利用了包合技术、精制纯化工艺采用高速离心技术、絮凝澄清技术、超滤技术，制粒工艺运用流化制粒技术、喷雾干燥制粒技术等。为解决颗粒剂的吸湿问题，有人提出将中药颗粒剂进行包衣，如将胃溶丙烯酸树脂薄膜包衣技术应用于板蓝根冲剂，即板蓝根浸膏粉与微晶纤微素、硫酸钙等混匀，湿法制粒，颗粒置糖衣锅内滚动吹干并用Ⅳ号树脂PEG 乙醇溶液进行包衣[77] 。这些技术使颗粒剂服用剂量减少，从开始的每剂10 ｇ以上减少到5ｇ以下。新辅料的使用也促使中药颗粒剂不断分化，出现了无糖型颗粒剂、泡腾颗粒剂、缓释微丸等，如感冒清热颗粒冲剂(无糖型颗粒剂)、芍甘止痛泡腾颗粒等。胶囊剂：分硬胶囊剂和软胶囊剂两种，是中药制剂开发研究过程中应用较多的一种剂型。70 年代开始中药胶囊剂的品种逐渐增加，其中绝大部分是硬胶囊剂，其内容物包括中药细粉、中药浸膏或提纯物，如毛冬青胶囊、复方满山红胶囊、芸香油胶囊等。80 年代开始在一般硬胶囊制剂制备的基础上，肠溶胶囊剂、缓释胶囊剂和软胶囊剂的开发受到重视，扩大了胶囊剂的应用范围，同时能够有效地提高制剂的稳定性，保证药物的疗效，如含有挥发性成分的中药复方制成软胶囊剂，能够有效地防止药物的挥发，复方丹参软胶囊[78] 、麻仁胶囊[79] 、利鼻软胶囊[80] 的疗效与稳定性都优于一般片剂。对于某些生物利用度较低的中药有效单体或部位也可以制成纳米粒，通过其特殊的转运方式而为胃肠道所吸收，此研究将有着很好的开发前景。口服给药剂型片剂：作为一种最为常用的剂型。中药片剂按原料分可分为半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提纯片，其制备方法多采用颗粒压片法。半浸膏片中稠浸膏和药材细粉除具有治疗作用外，稠浸膏还有粘合剂作用而药材细粉同时还具有崩解剂的作用，如元胡止痛片、牛黄解毒片等。但片剂若含有粘性成分少、疏松成分多或油性较强的药物时易造成裂片。全浸膏片因不含药材细粉，服用量少，易达到卫生标准，尤其适用于有效成分含量较低的中药材制片，如石淋通片、穿心莲片等，但浸膏片因含有大量引湿成分易受潮、变软、粘结和霉变，一般可采用醇沉的方法除去浸膏中引湿杂质或加入防潮性辅料等方法来解决，更多的是采用包薄膜衣或糖衣的方法。中药片剂中如含挥发性物质久贮后含量易下降或使疗效降低，可将挥发油微囊化或者制成β- 环糊精包合物再压制成片剂[81,82] ，这样不仅可将挥发油包合成粉,便于制粒，而且可减少挥发油在贮存过程中的挥发损失。除口服片剂外，还有中药含片、中药泡腾片等多种片剂，近年来还发展了胃内漂浮片、渗透泵片和缓释片等，如由黄连等药物组成的胃幽净制成胃内漂浮片，使片剂在胃内滞留时间延长，持续释放药物有效成分，可提高药物对幽门螺旋杆菌的直接杀灭作用，产生较为理想的疗效[83] 。的开发前景。口服给药剂型滴丸剂：是采用滴制法制成的球状小丸剂。中药滴丸的研制始于70 年代末，上海医药工业研究院等单位对苏和香丸进行研究，拆方实验表明将原方十余味中药精简为苏合香脂和冰片两味，仍有同样疗效并以聚乙二醇6000 为基质，将苏和香脂、冰片采用固体分散技术，用滴制法制备苏冰滴丸，并制定了冰片含量标准，开展了生物有效性研究，结果表明该滴丸有剂量小、起效快等优点[84] 。中药滴丸剂主要有两类，一是将油性成分分散在基质中，滴制法制备，如芸香油滴丸；另一类是将不溶于水、溶出速度慢、吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸，这一类一直是研究的热点，如将黄芪夹竹桃果仁中提得的混和物制备成强心灵滴丸[85] ，将齐墩果酸制备为滴丸等[86] ；以聚乙二醇4000 、硬脂酸、石蜡为基质，将雷公藤乙酸乙脂提取物制备为肠溶滴丸可减少胃肠道刺激[87] 。由于滴丸载药量小，因此，中药要制备滴丸必须精制，富集有效成分或有效部位，使得滴丸成分明确，质量易于控制。如复方丹参滴丸目前已正式进入美国ＦＤＡ审批程序，有望进入国际市场。中药口服液：是在传统汤剂基础上发展起来的一种口服灭菌液体制剂，60 年代初期最早把竹沥水等灌封于安瓿中制成口服液剂供临床应用。随着中药浸提技术的发展，加上服用方便、质量稳定、能包容真溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混浊液型等多种分散体系、适合于剂量较大的中药复方药剂制备的特点，80 年代以来中药口服液剂的品种不断增加，数量日益增多，使用范围也逐渐扩大，已成为中药口服液体制剂的主要剂型，目前仍有众多的产品，如十全大补口服液、马齿苋口服液、丹参口服液、花粉王浆口服液等在临床应用，发挥治疗保健作用。的开发前景。口服给药剂型中药注射剂的研制与发展是传统中药剂型的重大突破，50 年代至60 年代初中药注射剂以单味中药为主，多以水煎法和水蒸气蒸馏法制备，研制出常山注射液、蚕蛹组织液、板蓝根注射液等20 多个品种用于临床。70 年代水煎醇沉方法的应用，使得以临床有效的中药单方和复方为对象，制成中药注射剂的品种骤增。有资料报道的品种达700 余个，1977 年版《中国药典》也收载了20 余种，如丁公藤注射液、丹参注射液、银黄注射液、毛冬青注射液、盐酸川芎嗪注射液、莪术油乳注射液等在临床均有较好的效果。80 年代中期以来，为适应中医急症用药的需要，中药注射剂的研究开发开始变得活跃，在原有研究的基础上采用了膜分离超滤、冷冻干燥等技术，再加上药物原料的来源更加广泛，制备方法不断增多，使中药注射剂的质量和稳定性有了明显的提高，且应用的范围日益扩大。中药注射剂除了溶液型注射剂外，还有乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂等，其给药途经包括肌内注射、穴位注射、静脉注射等，如生脉注射液、参麦注射液、清开灵注射液、茵栀黄注射液、康乃特静脉乳剂、喜树碱混悬型注射剂等。这些中药注射剂的开发为中医药防治疑难杂症提供了有效的手段，也提示中药注射剂有发展的巨大潜力，作为中药现代化的一个重要标志值得重点加以开发研究。中药挥发油微乳注射剂作为热力学和动力学稳定体系已具备工业化生产的可能。目前，中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成分或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时广泛来用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效，如唐松草新碱盐多相脂质体静脉注射剂、注射用葫芦素脂质体。中药有效单体或部位注射用纳米粒（囊或球及固体脂质纳米粒（SLN ））给药系统已有研究报道，除具有控释、靶向作用外还可增加药物的稳定性。注射给药剂型经皮给药不仅用于治疗局部疾病，还用于治疗全身疾病。中药经皮给药有多种剂型形式，传统的经皮给药剂型有浴剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、糊剂、熨剂等。高分子药用辅料的发展，促进现代经皮给药剂型涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂的开发研究，这些剂型的应用拓展了中药的发展空间，体现了中医内病外治的治疗原则，为中药应用范围的扩大提供了技术保证。涂膜剂、膜剂是80 年代发展的新剂型，涂膜剂一般将中药提取物加到高分子成膜材料的乙醇溶液中，使用时由于溶剂挥发药物与高分子材料在皮肤表面形成一层保护膜，临床多用于烧伤的治疗；膜剂是中药提取物分散在天然或合成高分子材料中，干燥形成薄膜状的剂型，使药物能在皮肤表面较长时间的发挥作用。巴布剂于70 年代首先在日本出现，分为泥状巴布剂和定型巴布剂两类[88] ，泥状巴布剂软膏状剂型，而定型巴布剂是将药物与良好的水溶性高分子物质的基质混合，涂布于无纺布的背衬上，表面覆盖聚乙烯或聚丙烯薄膜，按使用要求裁成不同规格，装入塑料袋中，密封保存。定型巴布剂由于使用方便，不粘皮肤，无橡胶硬膏的皮肤过敏反应，以及有较好的保湿性，易使皮肤角质层软化，从而有利于药物的透皮吸收，因此现在多采用定型巴布剂，它属于硬膏类剂型。巴布剂有诸多的优点：①无肝脏首过作用；②不受胃肠道降解的影响，生物利用度高；③使用方便，无疼痛感；④给药剂量准确，吸收面积固定，故血药浓度稳定；⑤无松香等增粘剂可能引起的致敏作用，对皮肤刺激性小。目前对中药巴布剂的研究[89,90] 较多，市售的巴布剂有解热镇痛膏、石氏伤膏等。中药透皮给药系统（TDS ）也是近年来经皮给药制剂研究的一个趋势，如仿照国外TDS 系统研制出复方洋金花止咳平喘膏，具有扩散层、活性物质胶体、微孔膜和含药粘附层等四层结构，其药物释放可持续72hr[91] 。以脂质体、转移体、纳米粒为药物载体的透皮给药系统已