欢迎多联系Tel：Fax 028---85502809(O) 028--85502809 028---85501392 ( 教研室) E-mail ：Post code housix@263.net 610041 Add：成都市人民南路三段17号四川大学华西药学院侯世祥愈来愈多的实事证明药物活性的充分发挥不仅决定于有效物质的含量与纯度由辅料制成的制剂己成为发挥药物理想疗效的一个重要方面制剂新技术、新工艺、新辅料的开发与合理应用不亚于一个新药的创制●药物载体及靶向给药技术( Targeted Delivery Drug Technique) 被动靶向技术微球、纳米粒、脂质体等主动靶向技术单抗、配体修饰的脂质体、纳米粒、微球等物理化学靶向技术磁性微球、栓塞复乳等●PH 效应型自调式给药系统如胰岛素依赖性糖尿病人，若血糖达一定水平时，葡萄糖（G）可被葡萄糖酸氧化酶( G-OX) 氧化产生葡萄糖酸而降低局部PH。若G-OX 与胰岛素( Insu) 一同包被于对PH 敏感的水凝胶中这种凝胶在低PH 时会溶胀或熔融而释放药物作成制剂,进入体内。G→{Insu+G-OX}→{Insu+G-00H→pH↓}→Insu G 浓度增大，或PH 降低，Insu 释药浓度也增大。挑战与难度聚合物选择，生物相容性。系统对信息反馈的条件，反应时间7.不同辅料与制剂技术可改变药物功效：不同辅料与制剂技术可以使同一药物显现不同的治疗作用药物制剂技术给药途径治疗作用硫酸镁溶液剂口服致泻，利胆注射剂注射抗惊厥，降血压胰酶肠溶片口服助脂肪消化注射用胰注射治疗胸腔积液蛋白酶血栓性静脉炎,毒蛇咬伤盐酸散剂口服催吐吐根碱注射剂注射阿米巴痢疾不同辅料与制剂技术可发现药物新用途相当于发明一种新药8. 制剂辅料、处方、工艺影响药物疗效抗凝血药——双香豆素片例第一种片17年来疗效稳定为便于服用新设计处方，变动工艺第二种凹痕片无抗凝血作用（溶出度低）重设计处方第三种片药效强，凝血酶元下降产生了出血倾向这是一片剂辅料与成型工艺的变动致药效作用变化的实例, 必须引起高度重视。(二)药用辅料应用原则　　二个最基本原则：1.最低用量原则满足制剂成型有效稳定方便要求为限即是说用量恰到好处以节约原料降低成本减少剂量应用方便2.无不良影响原则不降低药品的疗效，不产生毒副作用，不干扰质量监控。通常要求辅料为“惰性”物质，即其物理、化学、生物学性质稳定避免不良影响，充分用其有利影响，是应用、研究的重要内容。( 三)应用现状1.中药片剂的赋形剂应用现状共计59种中药片剂，说明的辅料的如下表：名称水乙醇硬脂酸镁橘子香精糖粉糊精枸橼酸出现次数1 2 4 1 3 2 1 名称胭脂红蜂蜜单糖浆滑石粉淀粉可可粉出现次数1 1 1 1 5 1 可见，标准中，中药片剂需加辅料大部分未写出，写明的以常用润湿剂、吸收剂、润滑剂、粘合剂为主2.中药注射剂附加剂应用现状（已知制法的品种共59 个，由于一个品种可有多种附加剂，故含每种附加剂的品种数总和大于总品种数59 个）3.4 23.7 1.7 42.4 30.5 百分率（% ）2 14 1 25 18 品种数（个）葡萄糖氯化钠葡甲胺聚山梨酯80 苯甲醇附加剂1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 百分率（% ）1 1 1 1 1 品种数（个）甘露醇鞣酸无水乙醇无水亚硫酸钠亚硫酸氢钠附加剂目前已有标准中药注射剂使用附加剂的频率依次为：增溶剂、止痛剂、等渗调节剂，抗氧剂(四)中药制剂辅料应用进展以中药液体制剂辅料应用技术为例看中药制剂辅料应用进展目前重点是提高现有辅料的应用技术促进新辅料的研发与应用《中国药典》2005年版一部制剂通则收载的中药液态剂型有：合剂（口服液）、糖浆剂、酒剂、酊剂、流浸膏剂、露剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、滴鼻剂、滴眼剂、注射剂等12种临床上应用的中药液态剂型还有灌肠剂、油剂、乳剂等多种下面按分散系统讨论药用辅料的应用进展1.中药溶液剂中药用辅料的应用技术　中药溶液剂一般是指药材的提取物（半成品），以分子或离子状态分散在溶剂中形成的澄清或澄明液体制剂。由于中药制剂成分的复杂性，稳定的溶液型液态剂型不多药典制剂通则规定贮藏过程中仍应为澄清或澄明的剂型露剂和溶液型注射剂，其它未作明确性状界定，如合剂，仅规定为内服液体制剂，糖浆剂为水溶液；限定为澄清液体的酒剂、酊剂、流浸膏剂等剂型，亦在久置时可能产生沉淀。这里将这几类液体剂型均归为溶液型。可见保持和稳定分子分散状态，即增加半成品的溶解度，改善溶解成分的物理、化学、生物学稳定性改善制剂的外观性状，将成为中药溶液型制剂应用辅料需解决的关键技术问题。⑴溶剂及其应用技术●选择溶剂行之有效的经验规律---- “相似者相溶”是影响溶剂分子与溶质分子间相互作用的诸多因素（如化学的、电性的、结构的）综合作用的结果●采用复合溶剂或潜溶剂（Cosolvent）从不同极性溶剂的特点看，可以利用半极性溶剂的诱导偶极特性，来弥补单一溶剂的不足，这成为溶液型制剂制备中解决难溶性药物溶解度问题的有效方法之一。●中药复方成分溶剂的筛选中药成分复杂，各成分极性差异较大，成分间的相互作用亦可能影响其极性，因此，宜在熟悉各成分结构性质的前提下，通过实验，用测定表观溶解度的方法，选择实用而恰当的溶剂。●常用溶剂药用水纯化水注射用水注射用油大豆油麻油茶油其它非水溶剂如乙醇丙二醇PEG 500 油酸乙酯等⑵增加半成品溶解度的附加剂及应用技术　　传统汤剂服用剂量较大原因复杂中药成分饱和浓度< 有效治疗浓度只有增加剂量，以满足有效用药剂量要求溶液型中药新制剂研究要求提高浓度以减小剂量方法：增加难溶性药物溶解度，加入以下附加剂增溶剂助溶剂复合溶剂pH 调节剂(成盐) 等方法由于中药成分复杂，性质各异应用这些辅料必须慎重●增溶剂的应用技术增溶的概念CMC 增溶剂的增溶性质——分子量与HLB 值HLB 值在15～18 有资料载为10～18或15～40者增溶剂用量的筛选—三元相图制作与意义增溶剂的毒副作用—非离子型表面活性剂阳离子型＞阴离子型＞非离子型；同类型表面活性剂给药途径不同亦不一样：静注＞口服＞外用；多认为非离子型口服无毒性但实验观察有损害肠道生物膜的情况增溶剂的毒副作用受多种因素影响，无普遍固定规律药物制剂在应用增溶剂时应作相应的药理毒理试验增溶操作法增溶剂的种类及常用品种非离子表面活性剂吐温类普郎尼克类（Pluronic F-68）泊洛沙姆（Poloxamer，国产）关于羟丙基β- 环糊精●助溶剂的应用技术用于复方中药成分助溶未见报道概念机理——络合、复盐、缔合助溶剂有机酸及其盐、酰胺类、无机盐、多聚物等●潜溶剂（Cosolvent）应用技术概念机理常用潜溶剂乙醇甘油丙二醇等●pH 调节剂(成盐)的应用技术复方中应注意的问题避免顾此失彼⑶稳定剂的应用技术物理、化学、生物学稳定性●pH 调节剂及其应用pH 调节剂的作用与化学稳定性(水解、氧化)、药物溶解性、药效、生理适应性关系常用pH 调节剂种类及应用方法种类酸、碱缓冲溶液方法预测原液pH 据目的选pH 调节剂注意避免过调●抗氧剂选择与应用作用(种类) 氧化电位低的强还原剂阻止、延缓氧化过程的阻滞剂协同剂与螯合剂常用品种亚硫酸盐类、VitC、半胱胺酸等抗坏血酸棕榈酸酯、α- 生育酚等酒石酸、柠檬酸、VitC 等依地酸二钠（EDTA-Na2）、二巯基丙醇等●防腐剂、矫味、矫臭剂的选择与应用　防腐剂是指能防止或抑制病源微生物发育生长的化学药品。广泛用于各种类型液态药剂中，以保证制剂的生物学稳定性原则：由于防腐剂一般无生理作用的专一性，应严格控制应用范围，在能用药剂学其它方法满足药剂无菌或达微生物限度要求时，一般不用或少用抑菌剂。选用方法：应考虑用量与药液pH 值间的关系油－水分配系数制剂中其它附加剂对防腐剂的影响复合防腐剂的应用及安全使用等问题液态剂型矫味、矫臭宜充分重视制剂的色、香、味对药物顺应性的极积意义2.中药混悬剂中药用辅料的应用技术⑴中药混悬剂研发的现状与意义●含义混悬剂是指难溶性固体药物以0.5 μm 以上微粒分散在液体分散介质中形成的多相液态制剂。●现状主动设计为混悬剂者少，溶液剂因浸出方法、溶解度差异、各组分相互作用、灭菌或贮存影响，由溶液型变成胶体型直至混悬型。如中药合剂、糖浆剂、多数口服液，一些流浸膏、酊剂，严重者明显沉淀，甚至结块，极影响质量和用药安全。●对策应据所含组分理化性质，用药剂量，经预试，开发、研究为混悬剂。再据混悬剂的特点与质量要求进行辅料选择工艺研究与质量评价避免目前实际上存在的的由于液态制剂性状界定不明，使研制与质控者均难以把握的现状得以改善为此，主要通过合理的应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂三种混悬剂的稳定剂来达到。⑵助悬剂的选用　　●概念（Suspending Agents）是指能增加混悬剂分散介质粘度，阻止微粒下沉的物质。●应用一般宜通过流变学参数测定，选择具塑性或假塑性，并兼具触变性的助悬剂为最理想；用量应适宜，过多会使体系粘稠不易再分散单用不能得到理想的结果，宜与混悬剂的其它稳定剂配合使用通常是在絮凝与反絮凝系统中加适宜助悬剂以满足混悬剂的全面质量要求⑶润湿剂的应用　　药物不能被润湿很难制备成稳定混悬剂复方中药混悬剂的半成品疏水性很强的少见中药有效成分不少具有疏水性如大黄素、葫芦素等●常用润湿剂一类是表面张力小能与水混溶的液体如乙醇、甘油等，此类润湿效果不佳另一类是表面活性剂，有很好的润湿效果宜根据给药途径不同而选用不同种类的表面活性剂外用阴离子型：肥皂、月桂醇硫酸钠等阳离子型：新洁尔灭等非离子型：司盘类内服非离子型：吐温类，普流罗尼类等。⑷絮凝剂与反絮凝剂的应用　絮凝剂、反絮凝剂均是调整混悬剂Zeta 电位的电解质。亲水胶和阴离子型高分子化合物低浓度时，也是有效的絮凝剂絮凝与反絮凝实质是由微粒间的引力与斥力平衡发生变化所致。而斥力、引力大小的变化与双电层电荷密切相关，若所加电解质能中和电荷，则起絮凝作用；若所加电解质增加了电荷, 则起到了反絮凝的作用。可见电解质既可作絮凝剂又可作反絮凝剂。⑸中药混悬剂稳定剂的综合应用混悬剂是热力学与动力学均不稳定体系，为达稳定作用，应充分考虑用药目的与影响稳定性的众多因素，采取综合稳定措施。如在混悬型中药合剂中同时加反絮凝剂与助悬剂，高分子亲水胶的存在使单个存在的微粒不易聚结，粘度增大，下沉缓慢，若成型工艺上能保持在不沉降粒径，即可保持较好的稳定状态。总之，中药混悬剂稳定剂使用是个复杂问题，影响因素多，因其自身成分复杂, 一般稠度较大, 是否加